新型コロナの感染者数が増加し続けているのが気になるところですが、いかがお過ごしですか？
さて、今回は、FDAがアメリカ国外の製薬会社から提出された記録や情報をもとに行ったリモート査察の結果から発せられたウォーニングレター2通を取り上げたいと思います。
最後までお読みいただければ幸いです。
最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
■#320-21-39■
FDAが原薬を製造しているコロンビアの製薬会社から2020年4月16日に提出された記録及び情報をレビュし、原薬製造の重大なCGMP違反について発した2021/4/5付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社の製造工程が、あらかじめ定められた品質特性を満たす原薬を再現可能な方法で製造できると証明することの不履行
＜指摘１詳細＞
FD&C Act 704(a)(4)に基づいた我々の記録やその他の情報の提出要求に対する貴社の回答は、貴社が原薬の品質や純度に対して重要と判断される工程のバリデーションを実施せずに、USP(アメリカ薬局方)原薬XXを製造しアメリカに出荷したことを示している。例えば、アメリカに販売されている全ての原薬に関するプロセスバリデーションのレポートサマリについての2020年4月16日付提出要求に対し、貴社は、プロセスバリデーションを実施していなかったと述べ、いかなる文書も提出しなかった。その後、2020年6月1日の我々の連絡において、特に、貴社がアメリカに出荷したUSP原薬XXに関するプロセスバリデーションについて情報提供を依頼したが、貴社は再び、この医薬品に関する製造工程はバリデートされていないと述べた。
プロセスバリデーションの文書なしに、貴社は貴社の製造工程が、予め定められた品質特性を満たす原薬を一貫して製造できることを示すことはできない。
この文書への回答の中で、アメリカ市場向けの全ての原薬に関する以下の情報を提出せよ。
- 全ての原薬のライフサイクルを通して継続的な経営陣の監督を保証する改善計画
工程のばらつきの原因を特定するデータ駆動型の科学的に理にかなったプログラムを提出せよ。また、製造と包装の両製造作業が適切なパラメータと品質基準を満たすことを保証せよ。これに限定されないが、装置の使用目的への適合性の評価、投入原料の品質の保証、各製造工程の手順と管理の能力と信頼性の判断、工程性能と製品品質の慎重な継続的モニタリングを含めよ。 - 製品のライフサイクルを通して管理状態を保証するための貴社のバリデーションプログラムの、関連手順も添えた詳細なサマリ
継続的な管理状態を保証するための、工程性能の適格性評価と、ロット内及びロット間のばらつきの継続的なモニタリングに関する貴社のプログラムについて述べよ。 - 貴社が販売している各原薬の工程性能適格性評価(PPQ)実施のタイムライン
- 装置と設備の適格性評価に関する工程性能の規格及び文書化された手順を含めよ。
- 継続的な管理状態を保証するための、ロット内及びロット間のばらつきの慎重なモニタリングを含む、貴社の各製造工程の設計、バリデーション、維持、管理、モニタリングに関する詳細なプログラムを提出せよ。
●指摘２
重要な装置と付属システムの適切な性能評価の不履行
＜指摘２詳細＞
貴社は、重要な製造装置の適格性評価を実施していなかった。例えば、2020年4月16日の、アメリカ向けに出荷する原薬を製造するために使用されている装置に関する適格性評価の文書についての我々の要求に対する回答の中で、貴社は、装置の適格性評価を実施していなかったことと、それ故に、いかなる文書も提出できないことを述べた。その後の2020年6月1日の我々の連絡において、我々は特に、貴社がアメリカに出荷しているUSP原薬XXの製造で使用されている装置の適格性評価を実施していたかについてたずねた。貴社は、装置の適格性評価はされていないので、この情報は提出することができないと述べた。
製造装置の継続した適切な動作は、原薬製造中のロット間の一貫性を保証するために重要である。
この文書への回答にあたり、貴社の原薬製造を通して貴社の施設で使用される装置の包括的な評価を実施せよ。また、適切に設計され、正しく管理された装置のみの使用を保証する是正処置・予防処置の計画を提出せよ。
●指摘３
装置の洗浄と維持管理に関する文書化された手順の適切なバリデーションの不履行
＜指摘３詳細＞
貴社の、共有されている原薬製造装置の洗浄手順はバリデートされていなかった。例えば、2020年4月16日の、アメリカ向けに出荷する原薬を製造するために使用されている装置に関する最新の洗浄バリデーションのサマリレポートについての我々の要求に対する回答の中で、貴社はこの情報を提出することはできないということと、貴社は洗浄バリデーションを実施していなかったということを述べた。その後の2020年6月1日の我々の連絡において、我々は特に、貴社がアメリカに出荷しているUSP原薬XXの製造で使用されている装置に関する洗浄バリデーションについてたずねた。貴社は再び洗浄手順はバリデートされていなかったと述べた。
この文書への回答の中でアメリカ市場向けに製造された全ての原薬に関する以下の情報を提出せよ：
- 貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を置いた適切な洗浄バリデーションプログラムの適切な改善
それには、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：- より高い毒性を持つ医薬品
- より高い有効性を持つ医薬品
- 洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
- 洗浄を難しくする特性を持った医薬品
- 洗浄を最も難しくする拭き取り場所
- 洗浄前の最大保持時間
さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に、貴社の変更管理システムで取られるはずの手順を述べよ。
- 製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションを実施するための適切なプログラムを保証する改訂されたSOPのサマリ
●指摘４
入荷した原材料の各ロットの同一性試験の不履行
＜指摘４詳細＞
アメリカ市場向けの原薬を製造するために使用されている貴社の入荷原材料は、適切に試験されていなかった。例えば、2020年4月16日の、各成分の各ロットの少なくとも1つの同一性試験を実施しているかどうかの質問に対し、貴社は、リソースの不足により、同一性試験は実施されていないと述べた。
使用前に原薬の製造で使用される各成分の各ロットの同一性を保証するために、それらの試験は重要である。
この文書への回答の中で、アメリカ市場向けに製造されている全ての原薬に関する以下の情報を提供せよ：
- 成分、容器、蓋の全ての供給者が、それぞれ適格で、原材料に適切な使用期限またはリテスト日が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
レビュでは不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために入荷した原材料の管理が適切かどうかも判断すべきである。 - 製造に使用するために入荷した成分の各ロットを試験しリリースするために貴社が使用する化学及び微生物の品質管理の規格
- 同一性、濃度、品質、純度に関し、全ての適切な規格への一致に関し、貴社が各成分のロットをいかに試験するつもりであるかの記述
もし貴社が、濃度、品質、純度に関し、成分の各ロットの試験をする代わりに供給者の分析証明書(COA)の結果を受け入れるつもりなら、最初のバリデーションだけでなく定期的な再バリデーションを通して、供給者の結果の信頼性を貴社がいかに確実に証明するかについて明記せよ。
●追加の原薬のガイドライン
さらなる情報については、FDAのガイダンス文書 Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients を見よ。このガイドラインは、推奨される業界の手順の要点を説明し、原薬の製造のためのCGMPに関するFDAの現在の考えを示している。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した逸脱の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた逸脱は、貴社の製品に関する逸脱の包括的なリストでもない。貴社には、これらの逸脱を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の逸脱を防止する責任がある。
FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管のために用いられている方法と管理がFD&C Act 501(a)(2)(B)の意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、2020年12月3日に輸入警告措置66-40をとった。
違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守するという信頼をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。基準に適合していない状況に対処されたと当局が認める前に査察を行うかもしれない。
全ての逸脱を速やかに是正せよ。全ての逸脱に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまでFDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。
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■#320-21-45■
FDAがOTC医薬品を製造しているインドの製薬会社から2020年4月21日に提出された記録及び情報をレビュし、医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2021/5/13付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、リリース前に医薬品の各ロットに関し、各有効成分の同一性、濃度を含む最終規格への一致についての試験の判断を怠った。
＜指摘１詳細＞
貴社は、これだけではないが、消毒用イソプロピルアルコールXXとXXを含むOTC医薬品を製造しているFD&C Act 704(a)(4)に基づいた我々の記録やその他の情報の要求に対する貴社の回答は、貴社が適切な最終製品試験を実施せずにアメリカにこれらの医薬品を販売したことを示している。
例えば、我々のリリース試験の規格、最終製品の分析手順のリクエストに対する回答と、貴社が提出した最終製品試験データの一部、分析方法、分析証明書は、貴社がリリース前に求められている最終製品内の有効成分の同一性と濃度の適切な試験を実施していないことを示している。
適切な試験をせずに、貴社は、貴社の製品のロットがリリース前に適切な規格に一致しているという科学的なエビデンスを持っていない。
この文書への回答の中でアメリカに輸入された全ての医薬品に関し以下の情報を提出せよ。
- ロットの処遇を判断する前に、医薬品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む化学及び微生物の規格のリスト
- この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された製品の全てのロットの品質を判断するために保管サンプルの全ての化学試験及び微生物試験を実施するためのアクションプランとタイムライン
- 各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
もしそれらの試験で医薬品が品質基準を満たさないことを示した場合、顧客への通知や製品の回収のような迅速な是正処置をとれ。
- 貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
このレビュに基づき、貴社の試験システムの改善とその効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。 - アメリカに出荷されたXXの全てのロットに関するXXの試験結果
●指摘２
貴社は、医薬品の各成分の同一性を確認するために、少なくとも1つの試験を実施することを怠った。
＜指摘２詳細＞
貴社が提出した記録と情報は、貴社が、医薬品を製造するために使用される入荷した原材料の同一性を判断するために適切に試験をしていることを示していなかった。
例えば、原材料の同一性試験に関連する情報提供依頼に対して貴社が提出した回答の一部は、分析方法と原材料の試験データが、貴社が貴社の医薬品の製造に使用される原材料の適切な同一性試験を実施していないことを示している。
適切な試験を実施しなければ、貴社は、医薬品の製造に使用する前に原材料が適切な規格に従うという科学的エビデンスを持っていない。
この文書への回答の中で、アメリカに輸入されている全ての医薬品について、以下の情報を提供せよ：
- 成分、容器、蓋の全ての供給者が、それぞれ適格で、原材料に適切な使用期限またはリテスト日が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
レビュは不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために入荷した原材料の管理が適切かどうかも判断すべきである。 - 製造に使用するために、入荷した成分の各ロットを試験しリリースするのに貴社が使っている化学及び微生物の品質管理の規格
- 同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適格な規格への一致について、貴社が各成分のロットをいかに試験するつもりかの記述
もし貴社が各成分のロットの濃度、品質、純度を試験する代わりに、供給者のCOAから得られた結果を受け入れるつもりなら、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて供給者の試験結果の信頼性をいかに確実に確認するかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて少なくとも１つの同一性試験を必ず実施するという約束を含めよ。 - 各成分の製造業者から得たCOAの信頼性を評価するために全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
このCOAのバリデーションプログラムについて述べた貴社のSOPを含めよ。 - 貴社が製造する医薬品で使用される有効成分を試験する契約試験機関の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ
●指摘３
貴社は、適切な保管条件と使用期限を判断するために、医薬品の安定性を評価し、安定性試験結果を使用するために設計され文書化された試験プログラムを制定することを怠った。
＜指摘３詳細＞
我々の、全てのロットの安定性のリストと、全ての安定性試験のリストの提出依頼に対し、貴社は、貴社の医薬品がラベルに表示された使用期間を通して、許容可能な化学的特性を保持していることを示すための適切な安定性データを提出しなかった。例えば、貴社の安定性データは有効成分に関する試験を含んでいない。それ故に、データは、医薬品の有効成分が有効期間を通じて安定していることを示していない。
さらに、提出されたデータは微生物の安定性データを含んでいない。
この文書への回答の中で、アメリカに輸入されている全ての医薬品について、以下の情報を提供せよ：
- 貴社の安定性プログラムの適切性を保証するための、包括的で独立したアセスメントと、是正処置・予防処置の計画
貴社の改善されたプログラムにはこれに限定されないが以下のことを含むべきである：- 安定性を示す方法
- 出荷が許可される前の、市販されている各医薬品の容器／施栓系内の安定性の研究
- 宣伝されている使用期限が妥当かどうかを判断するために各製品の代表的なロットが毎年プログラムに追加されるような継続的な安定性プログラム
- 各工程（タイムポイント）で試験される特定の特性の詳細な定義
- 貴社の改善された安定性プログラムについて述べた全ての手順
●未承認の新薬と不正商法表示の違反
U 99％ 消毒用イソプロピルアルコールは、FD&C Act 201(g)(1)(B)、21 U.S.C.321(g)(1)(B) によって定義されているように診断、治療、緩和、手当や、病気の予防に使用する目的であり、FD&C Act 201(g)(1)(C)、21 U.S.C.321(g)(1)(C) によって定義されているように人体の構造や機能に影響を与える目的なので、“医薬品”にあたる。特に、U 99％ 消毒用イソプロピルアルコールは、応急手当の消毒剤としての使用を意図しているが、FDAの事前の承認を受けていないので、未承認の新薬にあたる。また、U 99％ 消毒用イソプロピルアルコールは、処方箋なしで買えるが、販売の要件に従っていない。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は貴社がCGMP要件を満たす手伝いをするために21 CFR211.34に規定されている適格なコンサルタントを雇うことを強く勧める。また我々は、貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果を評価することを勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製品に関する違反の包括的なリストでもない。貴社には、これらの違反を調査し、原因を判断し、再発を防止し、その他の逸脱を防止する責任がある。
FDAは貴社で製造された全ての医薬品について、製造、加工、包装、保管のために用いられている方法と管理がFD&C Act 501(a)(2)(B)の意味の範囲内でCGMPを遵守していないので、2021年3月10日に輸入警告措置66-40をとった。基準に適合していない、または、不正商標標示の医薬品は、FD&C Act 801(a)(3)、21 U.S.C.381(a)(3)に従って物理的な試験なしに、留置または輸入拒否がされるかもしれない。
違反が解決されたことを示すエビデンスがあり、当局が今後の輸入品がFD&C Actを遵守するという信頼をするまで、貴社で製造された全ての医薬品は輸入警告リストに残る。基準に適合していない状況に対処されたと当局が認める前に査察を行うかもしれない。
全ての逸脱に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。
もし貴社が今後アメリカ向け医薬品を製造することを決めたら、是正について議論するために調整のための会議を依頼せよ。
まとめ
いかがでしたでしょうか。
新型コロナの影響で、記録や情報の確認のみに基づいて行われている査察なので、オンサイトの査察に比べて指摘数は少ないものの、これだけの内容が挙げられていることは興味深いところです。
自社の運用の見直しの参考としてはもちろんのこと、供給者のリモート査察の参考としても活用していただければ幸いです。
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【発行責任者】
株式会社プロス 『ASTROM通信』担当 橋本奈央子 hashimoto@e-pros.co.jp
※本記事は株式会社プロスの許可を得て転載しております。
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