梅雨明けが待ち遠しいこの頃ですが、いかがお過ごしですか。
今回も、アメリカ食品医薬品局（FDA)がアメリカ国内外の製薬会社に出したウォーニングレター３件を取り上げ、FDAがどのような点を問題視し指摘したかを確認していきたいと思います。
最後までお読みいただければ幸いです。
最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
■CMS 648269■
2022年11月1日～11月7日のアリゾナ州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2023年4月28日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●不衛生な状態
FDAの査察官は、無菌を意図し、または、無菌が期待される医薬品が、不衛生な状態で調製・包装・保管されていて、それにより、FD&C Act 501(a)(2)(A)のもとで医薬品に混ぜ物がされ、汚染物質に汚染されたり健康に害を及ぼしたりするかもしれないと指摘した。例えば査察官は、貴社の施設には無菌医薬品を製造するためのISO5を含むISO分類エリアがなく、貴社の製造施設は修理が必要な状態を観察した。
●CGMP違反
査察中、我々査察官は、これに限定されないが、以下の特定の違反を発見した。
●指摘１
貴社は、無菌とうたわれている医薬品について、微生物汚染を防ぐために設計し、全ての無菌及び滅菌工程のバリデーションを含む文書化した手順を制定し、それに従うことを怠った。また貴社は、適切なサイズの特別に定義されたエリア内で作業をすることを怠り、無菌処理エリア内での汚染や取り違いを防ぐために必要な分離または定義されたエリアを持つか、または、その他の管理システムを持つことを怠った。(21 CFR 211.113(b)&211.42(c)(10))
＜指摘１詳細＞
貴社は、適切な施設の設計・管理もなく、容器/蓋や完成した眼科用医薬品の無菌性を保証するための手順もなく、プロダクトオーナーのXXのために複数回投与用で防腐剤を含まない、OTC眼科用医薬品を製造した。眼科用医薬品が無菌でなければ、患者に感染や視力喪失を含む許容できないリスクをもたらす。
さらに、複数回投与の眼科用医薬品は、使用中の偶発的な汚染の被害を最小化するために、製品を保存するための物質を1つまたはそれ以上含まないといけない。
査察中、貴社は、眼科用医薬品の製造に無菌であることが求められていることを知らなかったと伝え、貴社の医薬品は点眼として使用されるのに、貴社の施設は無菌の医薬品を扱い製造するために設計・装備されていないと認めた。
貴社が無菌工程を使って無菌医薬品を製造する際にCGMP要件を満たす助けとして、
FDAのガイダンス文書Sterile Drug Products by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice
を見よ。
●指摘２
貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたわれている、または、表示されている、同一性、濃度、品質、純度を持っていることを保証するために設計した製造と工程管理に関する手順を文書化して制定することを怠った。(21 CFR 211.100(a))
＜指摘２詳細＞
貴社は、医薬品の製造に使用するために装置の適格性を評価し、工程をバリデートすることを
怠った。貴社はアメリカで販売する製品に関し、安定した製造作業と一貫した医薬品品質を保証するための工程性能適格性評価(PPQ)を実施していないし工程管理をモニタリングするための継続的なプログラムも持っていない。
プロセスバリデーションは、ライフサイクルを通じて、工程の設計の妥当性と管理状態を評価する。
製造工程の重要な各ステップは、投入される原材料、XX材料、完成した医薬品の品質を保証するために適切に設計されていなければならない。工程の適格性評価は、初期の管理状態が確立されているかを判断する。工程の適格性評価は、商用販売前の達成が不可欠である。その後、製品のライフサイクルを通じて、貴社が安定した製造作業を維持していることを保証するために、工程性能と製品品質の継続的な注意深い監視が必要である。
FDAがプロセスバリデーションの要素と考える一般原則とアプローチについて、
FDAのガイダンス文書Process Validation : General Principles and Practicesを見よ。
●指摘３
貴社は、医薬品の各ロットについて、リリース前に、各有効成分の同一性、濃度を含む、製品の最終規格への一致についての試験判定を行うことを怠った。また、好ましくない微生物が含まれていないことが求められている医薬品の各ロットについて、必要に応じてラボの試験を実施することを怠った。(21 CFR 211.165(a), 211 CFR 211.165(b))
＜指摘３詳細＞
貴社は、貴社の全ての医薬品の適切なリリース試験を実施することを怠った。例えば：
- 無菌を要求されている医薬品(例：眼科用)の各ロットについて、無菌試験を含む適切なラボの試験を行わなかった。
- 好ましくない微生物が含まれていないことが求められている医薬品(例：スプレー式点鼻薬)の各ロットについて、ラボの試験を行わなかった。
同一性、濃度、純度を含む、完全なリリース試験は、ロットのリリース及び出荷前に実施されなければならない。適切な試験がないため、貴社はリリース前に貴社の医薬品が適切な規格に従っていることを保証するための科学的なエビデンスを持っていない。
●指摘４
貴社は、同一性と、純度・濃度・品質に関する文書化された規格への一致について、各成分のサンプルをテストすることを怠った。また貴社は適切な間隔で成分の供給者の分析試験の信頼性をバリデートし確証することも怠った。(21 CFR 211.84(d)(1), 211.84(d)(2))
＜指摘４詳細＞
貴社は、貴社の医薬品(例：眼科用製品、スプレー式点鼻薬)を製造するために使用される成分の適切な試験を実施することを怠った。さらに貴社は、供給者の分析試験の信頼性を確認せずに供給者から成分を受け入れている。また、貴社は、全ての成分(例：メチルスルホニルメタン(MSM)、XX水)に関する供給者の分析証明書(COA)を取得またはレビュしていなかった。
適切な試験がないため、貴社は、貴社の医薬品の製造への使用前に、成分が適切な規格に従っていることを保証するための科学的なエビデンスを持っていない。
●指摘５
貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに従い、同一性、濃度、品質、純度に関して制定された規格を満たすことを保証するための責任を果たすことを怠った。(21 CFR 211.22)
＜指摘５詳細＞
貴社は、貴社の医薬品の製造を監督する責任と権限を持った適切な品質部門(QU)を制定することを怠った。例えば、貴社は、下記のことを保証するのを怠った：
- これに限定されないが、供給者の適格性評価、ロットのリリース、苦情、プロセスバリデーション、装置の洗浄、CGMPの教育を含む、QUの役割と責任を述べた適切な手順(21 CFR 211.22(a)&(d))
- 安定性プログラムの遵守(21 CFR 211.166(a))
- 一貫して完全なバッチレコード(21 CFR 211.188)
- 適切な調査と逸脱の管理(21 CFR 211.192)
QUが一人またはわずかで構成されていても、それらの職員は全てのシステムと手順の継続的な有効性の監督をし、製品の品質基準が満たされていることを保証するために製造の結果をレビュする責任がある。
●医薬品の回収と製造の停止
2023年2月2日、FDAは貴社と電話会議を開催した。我々は、現在販売中の点眼薬とスプレー式点鼻薬をアメリカ市場から除去するよう貴社に検討を勧めた。
2023年2月14日、貴社は、今後、医薬品の製造する意図はなく、全ての医薬品の製造と販売を停止するという約束を伝え、有効成分MSMで製造された全ての医薬品の自主回収に同意した。
2023年3月3日、貴社は、非無菌性の理由で、点眼薬の世界的な自主回収を発表した。当社の発表はFDAのウェブサイトに掲載された。
我々は、この製造所での全ての医薬品の製造を停止するという貴社の約束を認める。
もし貴社がFD&C Actで規制された作業を再開するつもりなら、医薬品製造作業を再開する前に当局に通知せよ。もし貴社がCGMP活動を再開する場合、貴社が継続的にCGMPを遵守できると保証するために全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任がある。当局への通知の際、貴社が全ての是正処置・予防処置(CAPA)を適切に完了したことを示すために、改善のサマリを提出せよ。
貴社がCGMP活動を再開する場合、貴社がCGMPの要件を満たすための助けをする21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うべきである。貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業に関する6つのシステムの包括的な監査を実施し、全てのCAPAの完了と効果も評価すべきである。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、全ての違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題に迅速かつ適切に対応しない場合、通知なしで、これらに限定されないが、差し押さえや差し止め命令を含む規制または法的措置につながる可能性がある。未解決の違反は、他の連邦政府当局との契約を阻むかもしれない。
違反への対応の不履行は、FDAの輸出証明書の発行の差し控えにつながる可能性がある。全ての違反が完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また、我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
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■CMS 649198■
2022年11月7日～11月10日のペンシルベニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2023年5月11日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は装置の洗浄とメンテナンスに関する文書化された手順を制定してそれに従うことを怠った。(21 CFR 211.67(b))
＜指摘１詳細＞
ブリスターカードや液体の再包装作業のために使用されている装置を含む、医薬品製造装置に関する洗浄手順が不十分だった。例えば、貴社の品質管理チェックは、ブリスターカード包装装置XXの汚染された表面を特定することを怠った。また貴社は、目に見える錠剤とカプセルの汚染の複数回の発生に気付いた。さらに貴社は、洗浄手順が製品の残留物や洗浄剤を装置から十分に除去していることを確認するための化学的試験が不足していた。
さらに、貴社のクリーンホールドタイムを裏付ける適切な検証が不足していることに我々は気付いている。
貴社は回答の中で、現在の洗浄バリデーション手順を最新化し、新しい洗浄バリデーションを実施すると約束した。また貴社は、使用前にXX以上保管された機械を再洗浄するつもりであると述べた。
貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社の暫定の洗浄手順が製品の残留物、洗浄剤や消毒剤、好ましくない微生物などの潜在的な汚染物質を十分に除去することを示す科学的なエビデンスの提出を怠った。また貴社は関連するリスクの発生源、予め定めた許容基準、汚れた装置を保管するための許容時間、機器の洗浄プログラムに関連するその他の検討事項を示す洗浄バリデーションプロトコルを提出しなかった。さらに貴社は不適切な洗浄手順が、現在市場にあって使用期限内の製品に与える影響を評価することを怠った。
この文書への回答の中で、以下の情報を提出せよ：
- 交叉汚染の危険の範囲を評価するための貴社の洗浄効果の包括的で独立した回顧的なアセスメント
残留物の特定、不十分に洗浄された可能性のあるその他の製造装置、交叉汚染された製品が販売のためにリリースされたかどうかのアセスメントを含めよ。アセスメントは、洗浄手順と業務の不備を特定し、複数の製品を製造するために使用される各製造装置も網羅する必要がある。 - 貴社の洗浄及び消毒手順と実務に対する適切な改善と完了のタイムラインを含む、貴社の洗浄及び消毒プログラムの回顧的アセスメントに基づく是正処置・予防処置（CAPA）の計画
装置の洗浄及び消毒のライフサイクル管理に関する貴社の手順の脆弱性の詳細なサマリを提出せよ。洗浄効果の向上、全ての製品と装置に関する適切な洗浄及び消毒の継続的な検証の改善、その他全ての必要な改善を含む洗浄及び消毒プログラムの改善点を説明せよ。 - 貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を置いた洗浄バリデーションプログラムの適切な改善
改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：- より高い毒性を持つ医薬品
- より高い有効性を持つ医薬品
- 洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
- 洗浄を難しくする特性を持つ医薬品
- 洗浄を最も難しくする拭き取り場所
- 洗浄前の各装置の最大ホールドタイム
さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に貴社の変更管理システムでとられるべき手順を述べよ。
- 製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施されていることを保証する最新の標準操作手順(SOP)のサマリ
- 不十分に洗浄された共有措置を使って製造された医薬品を販売することによってもたらされる危険に対処した詳細なリスクアセスメント
リスクアセスメントに応じて貴社がとる、顧客への通知や製品の回収などのアクションを明記せよ。
●指摘２
貴社は、ロットが出荷されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の規格との説明のつかない不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。 (21 CFR 211.192)
＜指摘２詳細＞
貴社の調査は、十分な根本原因の特定、CAPA、影響を受けた可能性のある全てのロットのアセスメントが不足していた。例えば貴社は2021年10月20日から2021年11月8日の間に包装装置により引き起こされた多数の壊れた錠剤の逸脱を確認した。貴社はこれらの類似の逸脱を個別の発生として扱い、これらの好ましくないパターンに対処しなかった。貴社の調査は、品質保証の職員によってサインされるのだが、これ以上のアクションは必要ないと判断され、この結論の説明はされなかった。ある例で、貴社はこれら再包装装置上で、これらの錠剤は“小さく、うまく動作しない”と述べた。
不十分な調査は、根本原因の不特定、効果のない許可、安全で有効な医薬品を製造する能力を損なう繰り返しの問題につながる可能性がある。
貴社は回答の中で、“関連する”従業員は、適切なアセスメントと調査ができるようになるための再教育を受け、新入社員は要件を完全に理解することを確実にするために徹底的な教育を受けると述べた。
貴社の回答は不十分である。壊れた錠剤の逸脱に関する包括的な調査を実施することを怠り、逸脱の全ての範囲と製品への影響を判断するために他のロットへ調査を広げなかった。さらにこれらの問題の再発を防ぐためのCAPAの計画を実施しなかった。さらに、貴社の回答は、調査の教育を受ける“関連する”従業員に、製造作業者、監督者、経営陣、品質担当者、その他のスタッフが含まれるかが明記していない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 逸脱、不一致、苦情、OOSの結果、不具合を調査するためのシステム全体の包括的なアセスメント
このシステムを改善するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプランは、これに限定されないが、調査能力、調査の範囲の決定、根本原因の評価、是正処置及び予防処置(CAPA)の効果、品質部門の監督、文書化された手順の著しい改善を含むべきである。
調査の全ての段階が適切に実施されていることを貴社がいかに保証するか述べよ。
●指摘３
貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたわれている、または、表示されている、同一性、濃度、品質、純度を持っていることを保証するために設計した製造と工程管理に関する手順を文書化して制定することを怠った。(21 CFR 211.100(a))
＜指摘３詳細＞
貴社は、一貫した製品品質を保証するために、医薬品の包装プロセスをバリデートしたことを示す適切なデータを提供することを怠った。例えば貴社は、予め承認した許容基準の製品固有の包装バリデーションプロトコルが不足している様々な医薬品を包装し販売した。
また貴社は、包装中に壊れた錠剤の多数の逸脱を経験し、包装機XXの上では小さい錠剤はうまく動作しないことに気付いた。
また貴社は、貴社の包装機器の適格性評価を行うのを怠った。貴社は、”バリデーションプロトコル“というタイトルのついた手順を提出したが、医薬品を包装するために貴社が使用している装置の能力の限界を明らかにするための装置固有のプロトコルが不足していた。
製品の品質に影響を与える可能性のある全ての製造の入力とパラメータを組み込んだ適切なプロセスバリデーションなしに、規格を満たす製品を再現可能で提供できるという基本的な保証が不足している。FDAがプロセスバリデーションの適切な要素とみなす一般原則とアプローチに関して、
FDAの業界向けガイダンスProcess Validation : General Principles and Practicesを見よ。
貴社は回答で、プロトコル、許容基準、追加試験、調査結果の最終的なサマリを含め、バリデーション及び適格性評価のプログラムを強化しているところだと述べた。
貴社の回答は不十分である。貴社は、バリデートされていない包装工程で製造され出荷された市販の医薬品に関するリスクアセスメントを含めることを怠っている、または、対処していない。また貴社は、適切な適格性評価の検証が不足している装置を使って包装され出荷された医薬品の品質への影響についてのアセスメントも提出していない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 貴社の市販の各医薬品の適切な工程性能適格性評価(PPQ)実施のタイムライン
- 工程性能のプロトコル、装置と設備の適格性評価の文書化された手順を含めよ。
- 継続的な管理状態を保証するために、ロット内及びロット間のばらつきの慎重なモニタリングを含む貴社の製造工程の設計、バリデーション、保全、管理、モニタリングに関する詳細なプログラムを提出せよ。
- 貴社の製造工程が適切な規格と製造の標準を一貫して満たすために、ばらつきの全ての原因を特定し制御するデータ駆動型で科学的に妥当なプログラムがあることを保証するための、医薬品の各製造工程のアセスメント
評価には、これに限定されないが、使用目的に対する機器の適合性、貴社のモニタリング及び試験システムの検出能力の十分性、投入原材料の品質、製造工程の各段階の信頼性と管理も含むべきである。
●指摘４
貴社は、汚染や取り違えを防ぐために必要な、分離または定義されたエリアや、その他の管理システムを持つことを怠った。(21 CFR 211.42(c))
＜指摘４詳細＞
貴社の施設の設計は交叉汚染を防ぐのに不十分である。貴社は、非ペニシリン・ベータラクタム医薬品を、別の専用施設ではなく、非ベータラクタム医薬品と同じ施設で再包装する。
交叉汚染によりもたらされる深刻な患者のリスクにより、ベータラクタムの再包装作業の完全で包括的な分離は不可欠である。
ベータラクタム医薬品による非ベータラクタム医薬品の汚染は患者のアナフィラキシーや死亡の可能性を含む、患者の安全に対する大きなリスクを生じさせる。許容できるベータラクタム汚染の安全なレベルは判断されていない。深刻なアレルギー反応は、非常に低いレベルのベータラクタムにさらされた敏感な患者に起こりうる。
2023年3月3日の文書で、貴社は、“ベータラクタムの封じ込めの違反は一度もない”と述べた。
しかし貴社は、ベータラクタム汚染の環境サンプリングを行ったことがないとも説明した。
この判断の理由は、貴社が製造するほとんどのベータラクタムはカプセル型で、少量で、HEPAろ過を備えた“分離された”環境内で再包装されていると説明している。貴社は、非ペニシリン・ベータラクタムの作業は分離された建物や包括的に密閉された施設で実施されていないことを示す、初期のフロア計画や製造エリアの写真も提供した。
貴社の施設と手順は不適切である。貴社はベータラクタムの封じ込めの違反はなかったというが、この結論を裏付けるデータに欠ける。また貴社は環境モニタリングを開始していないし、販売された製品について、潜在的な違反の製品品質への影響を評価していない。また貴社は非ペニシリン・ベータラクタムの作業の完全で包括的な物理的分離を保証する設計を製造所に実装もしていない。
ペニシリンの再包装をするためには特に、構内の異なる建物を使用しなければならない。同様に、非ペニシリン・ベータラクタム医薬品を加工するために、異なる施設を使用することが不可欠である。
非ペニシリン・ベータラクタム医薬品の分離は、ほとんどの場合、それらの医薬品のためだけの専用の建物の使用を必要とする。非常に限られた例では、2つの施設が同じ建物に収容される可能性がある。しかし、そのようなレアなケースでは、途切れのない頑丈な不浸透性の壁が、互いに完全に密閉された２つの完全に異なる施設を分離する。これらの２つの物理的に分かれた施設は、外観的に１つの建造物の中に存在するが、分かれた入口、出口、施設、施設のインフラストラクチャ、空気処理、職員で、偶発的な空気、職員、原材料、その他の相互作用を設計により完全に不可能にしている。この設計コンセプトが考慮された限定されたケースのもとで、非常に厳しいリスクアセスメントにより、分かれた建物で製造するのと同じくらい交叉汚染に対する保護を提供することを証明する。
アレルギー反応が起こりうる投薬の閾値が非常に低いため、ベータラクタムの施設は、非ベータラクタムの施設から完全かつ包括的に分かれている必要がある。詳細については、
FDAのガイダンス文書Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs : A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination
を見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 貴社の施設を完全にベータラクタム専用とするか、建物内でベータラクタムの製造を停止する計画
後者については、もし貴社施設が非ベータラクタムの製造のみを再開するために貴社が除染をするつもりなら、施設の除染が必要で、貴社は施設についての包括的な除染計画を作る必要があるだろう。貴社の計画は、全ての装置と施設の部品が撤去されることを含む必要がある。設計と改善計画は、ベータラクタムの残留物を施設から完全に除染することは非常に困難であるという知識を前提とする必要がある。 - ベータラクタムの交叉汚染のリスクを防ぐための今後の手段に関する、適格な第三者による包括的で独立したアセスメント
アセスメントは、ベータラクタムと非ベータラクタムの製造の完全な物理的施設の分離を保証するにあたり、不備を特定し、職員の共用エリアの使用を防ぐための管理を提示しなければならない。完全で包括的な分離(即ち、隔離され密閉されている)のされた専用施設を支える設計と管理に対する広範囲な改善について述べよ。製造所の改善に関する詳細には、これに限定されないが、吸気と排気、真空システム、HVACフィルタの位置、入口点、出口点、人/原材料/装置の流れ、職員の更衣、包装機器の物理的封じ込め装置、原材料の保管、共有エリアの分離、除染手順、封じ込めのモニタリング、試験を含むべきである。 - 独立したアセスメントのタイムラインと、貴社のCAPAの効果の評価方法を提出せよ。
- 安定してバリデートされた方法論を使用した頻度とサンプリング場所を含む、ベータラクタムの交叉汚染についての貴社の施設の環境サンプリングを実施するための当面の計画
さらに、これまでに実施された全ての試験を提出せよ。ベータラクタムを検知するための方法が非常に低いレベルの汚染を検出するための感度を持つことを保証せよ；FDAが発行している分析方法を見よ。
このような試験でベータラクタムが検出された場合、顧客への通知や回収の開始など迅速な是正処置を取れ。 - 除染の溶液が再包装されたベータラクタム医薬品のベータラクタム環を破壊できることを裏付けるバリデーションデータを含む、貴社の施設内で使用されている全ての除染溶液のリスト
- 製造所全体のベータラクタムの残留物の今後のモニタリングプログラム
- 原材料と職員の流れと、洗浄・エアロック・医薬品製造のためのその他の関連する目的で使用されるエリアを明確に示した、再包装が行われる建物及び施設のフロアプラン
各建物及び施設で再包装、サンプリング、その他の操作ができる特定の製品のタイプと、それが許可されていない製品のタイプについても述べよ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、貴社がCGMPの要件を満たすための助けをする21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、全ての違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
貴社の製造所で製造される医薬品の供給に混乱をもたらす可能性のあるアクションを検討している場合はCDERに連絡せよ。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題に迅速かつ適切に対応しない場合、通知なしで、これらに限定されないが、差し押さえや差し止め命令を含む規制または法的措置につながる可能性がある。未解決の違反は、他の連邦政府当局との契約を阻むかもしれない。
違反への対応の不履行は、FDAの輸出証明書の発行の差し控えにつながる可能性がある。全ての違反が完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また、我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
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■CMS 650772■
2022年11月30日～12月9日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2023年6月1日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、医薬品の各ロットについて、リリース前に、各有効成分の同一性、濃度を含む、製品の最終規格への一致についての試験判定を行うことを怠った。(21 CFR 211.165(a))
＜指摘１詳細＞
貴社は出荷前に、医薬品の各ロットの適切なリリース試験を実施することを怠った。貴社は、貴社のOTC医薬品の複数ロットについて、有効成分である酸化亜鉛と二酸化チタンの含有量を試験せずにアメリカ市場に出荷した。
貴社はリリース前にOTC医薬品の分析試験をしていないと述べた。貴社は出荷のためにロットをリリースする前に、香り、外観、質感を評価している。さらに、これらの結果は文書化されておらず、最終医薬品のレビュとリリースに関する文書化された手順がない。
医薬品のロットは、リリース前に、同一性、濃度、品質、純度についてテストされなければならない。テストは、貴社が製造した医薬品が微生物の規格を含む予め定めた全ての品質特性に従い、使用目的に適していることを保証するための重要な部分である。適切な試験なしに、リリースや販売前に、貴社には各医薬品のロットが適切な規格に一致することを裏付ける基本的なデータが不足している。
貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的なアセスメント
このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善し効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。 - ロットの処遇を判断する前に貴社の医薬品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む化学及び微生物の規格のリスト
- この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された医薬品の全てのロットの品質を判断するために保管サンプルの全ての化学及び微生物の試験を実施するためのアクションプランとタイムライン
- 各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
それらの試験で医薬品の基準以下の品質が明らかになった場合、顧客への通知や製品回収などの迅速な是正処置をとれ。
●指摘２
貴社は、同一性と、純度・濃度・品質に関する文書化された規格への一致について、各成分のサンプルをテストすることを怠った。また貴社は適切な間隔で成分の供給者の分析試験の信頼性をバリデートし確証することも怠った。(21 CFR 211.84(d)(1), 211.84(d)(2))
＜指摘２詳細＞
貴社は、入荷した成分について、医薬品の製造に使用する前に同一性に関する試験を実施することを怠った。医薬品の製造に使用される各成分のロットに関し、同一性試験が必要である。
適切な間隔で供給者の試験結果をバリデートすることにより、成分の同一性以外の属性について分析証明書(COA)を信頼することができる。貴社は、供給者の適格性評価に関する文書化された手順を提出できなかった。貴社は供給者の選択手順は単にアメリカ国内の製造業者を選択することであると説明したが、これらの会社は規制に従って監査され、原材料の品質を保証していると推測される。
さらに貴社は医薬品を製造するために食品グレードの二酸化チタンを使用した。貴社は、医薬品の成分として使用する二酸化チタンが、501(b)で求めているアメリカ薬局方(USP)の規格に従うことを保証しなかった。
貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 成分、容器、蓋の全ての供給者がそれぞれ適格性を評価され、原材料には適切な使用期限
またはリテスト日が付与されているかどうか判断するための、原材料システムの包括的レビュ
レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐのに適切かどうかも判断する必要がある。 - 製造に使用するために入荷した成分のロットの試験やリリースに用いる化学及び微生物の品質管理の規格
- 各成分のロットを同一性、濃度、品質、純度の全ての規格への一致について、いかにテストするつもりかの記述
もし貴社が、濃度、品質、純度に関して各成分のロットを試験する代わりに供給者のCOAの結果を受け入れるつもりなら、初期のバリデーションと定期的バリデーションを通じて供給者の試験結果の信頼性をいかに確実に確証するか明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて少なくとも1つの特定の同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。 - 各成分の製造業者のCOAの信頼性を評価するための全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
- 貴社が製造した医薬品を試験する契約施設の適格性評価と監督するためのプログラムの概要
●指摘３
貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたわれている、または、表示されている、同一性、濃度、品質、純度を持っていることを保証するために設計した製造と工程管理に関する手順を文書化して制定することを怠った。また貴社は製造された医薬品の各ロットの製造と管理に関する完全な情報を含む製造指図記録書を作成することを怠った。
(21 CFR 211.100(a), 21 CFR 211.188)
＜指摘３詳細＞
■プロセスバリデーション
貴社は、貴社のOTC医薬品の製造工程をバリデートすることを怠り、定義された品質属性を持つ医薬品を一貫して製造できるという保証を提出することを怠った。
貴社は、混合速度、時間、温度等の基本的なプロセスパラメータを裏付けるプロセスバリデーションプログラムとデータが不足している。プロセスバリデーションは、ライフサイクルを通じて、工程の設計の妥当性と管理状態を評価する。製造工程の各重要な段階は、投入する原材料、中間材料、最終医薬品の品質を保証するために適切に設計されていなければならない。工程の適格性評価の検証は、初期の管理状態が確立しているかどうかを判断する。
商用販売の前に、工程の適格性評価の検証の達成が不可欠である。その後、製品のライフサイクルを通じて、貴社が安定した製造作業を維持していることを保証するために、工程性能と製品品質の継続的で慎重な監視が必要である。
FDAがプロセスバリデーションの用途と考える一般原則とアプローチについて、
FDAの業界向けガイダンス文書General Principles and Practicesを見よ。
■装置の適格性評価と洗浄バリデーション
貴社は貴社の医薬の製造装置の適格性評価または洗浄バリデーションを実施しなかった。
例えば貴社はXXを製造するためにXXミキサーを使用していた。貴社は、ミキサーが貴社の台所で個人的な使用にも用いられていたことを認めた。貴社のこの装置が期待通りに機能し動作することや、この装置の洗浄プロセスが製品の汚染を防ぐというエビデンスを確立していなかった。
■ロットの製造記録
貴社は2022年3月と2022年11月に医薬品XXを製造しリリースした。しかし貴社にXXの各ロットのサイン済の製造記録がなかった。製造プロセスが一貫して遵守され、再現可能であることを確認するために、この文書は必要である。
貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 製品のライフサイクルを通じて管理状態を保証するための、関連手順を添えたバリデーションプログラムのサマリ
工程性能の適格性評価(PPQ)と、連続した管理状態を保証するためのロット内及びロット間のばらつきを継続的にモニタリングするための貴社のプログラムについて述べよ。 - 貴社の市販されている各医薬品の適切なPPQを実施するためのタイムライン
- 工程性能のプロトコル、装置と施設の適格性評価に関する文書化された手順を含めよ。
- 継続した管理状態を保証するための、ロット内及びロット間のばらつきの慎重なモニタリングを含む、貴社の各製造プロセスの設計、バリデーション、保守、制御、モニタリングに関する詳細なプログラムを提出せよ。また、貴社の装置及び施設の適格性評価のプログラムも提出せよ。
- 重要でバリデートされた各製造ステップを完全に文書化した製造指図書原本
- 製造記録が要求された通りに完了し、販売のために製品がリリースされる前に貴社の品質部門(QU)によりレビュされていることを保証するために実施している手順
- 貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を置いた洗浄バリデーションプログラムの適切な改善
改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：- より高い毒性を持つ医薬品
- より高い有効性を持つ医薬品
- 洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
- 洗浄を難しくする特性を持つ医薬品
- 洗浄を最も難しくする拭き取り場所
- 洗浄前の最大ホールドタイム
さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に貴社の変更管理システムでとられるべき手順を述べよ。
- 製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施されていることを保証する最新の標準操作手順(SOP)のサマリ
●指摘４
貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに従い、同一性、濃度、品質、純度に関して制定された規格を満たすことを保証するための責任を果たすことを怠った。(21 CFR 211.22)
＜指摘４詳細＞
貴社には、QUと、QUの責任と管理を定義した承認され文書化された手順が欠けている。貴社はこれに限定されないが、逸脱、調査、苦情の取り扱い、回収を含む重要な監督責任について述べた手順を制定することを怠った。また貴社には安定性プログラムと安定性データが不足している。
さらに貴社の最終医薬品は、XXの最終の投与単位のロット番号を発行していなかったため、トレーサビリティに欠けている。
医薬品の品質を一貫して保証するために、全ての製造作業を監督する適切なQUが必要である。
貴社の品質システムは不十分である。CGMPの規制である21 CFR parts 210, 211の要件を満たすための品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装するための助けとして、
FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations
を見よ。
貴社の回答は不十分である。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ。
- 貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的で独立したアセスメントと改善計画を提出せよ。
アセスメントにはこれに限定されないが、以下のことを含むべきである：- 貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断
- 適切な手順の遵守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定
- QUのロットの処遇の決定前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュの実施
- 調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するためのQUのその他全ての職務の遂行
●品質システム
貴社の品質システムは不十分である。CGMPの規制要件21 CFR Parts 210, 211を満たすよう品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装する助けとし
てFDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations
を見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、我々は、貴社がCGMPの要件を満たすための助けをする21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。
貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●医薬品の製造停止
我々は貴社がこの施設での医薬品の製造を中止するという約束を認める。この文書への回答の中で、今後貴社がこの製造所で医薬品の製造を再開するつもりかどうか明確にせよ。もしアメリカ市場向けの医薬品の製造を再開するつもりなら、作業を再開する前に連絡せよ。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、全ての違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題に迅速かつ適切に対応しない場合、通知なしで、これらに限定されないが、差し押さえや差し止め命令を含む規制または法的措置につながる可能性がある。未解決の違反は、他の連邦政府当局との契約を阻むかもしれない。
違反への対応の不履行は、FDAの輸出証明書の発行の差し控えにつながる可能性がある。
全ての違反が完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また、我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
まとめ
いかがでしたでしょうか。
今回も、いろいろな指摘がされていました。
- 無菌の医薬品を製造するのに、エリアの管理がされていない
- 製品や製造に使用する成分の試験をしていない
- 製造指図を作っていない
- 製造で使用するミキサーを会社の台所でも使用している
- ロット番号をふっていないのでトレーサビリティが不足している
なかなかすごい指摘もあり、興味深いです。
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株式会社プロス 『ASTROM通信』担当 橋本奈央子 hashimoto@e-pros.co.jp
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