台風が来ていますが、いかがお過ごしですか。
今回は、アメリカ食品医薬品局（FDA)がアメリカ国外の製薬会社に出したウォーニングレター３件を取り上げ、FDAがどのような点を問題視し指摘したかを確認していきたいと思います。
最後までお読みいただければ幸いです。
最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
■320-23-15■
2022年11月14日～11月21日のインドの製造所の査察でみつかった原薬製造に関するCGMP違反について発した2023年6月5日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社の品質部門が、貴社の製造所で製造された原薬がCGMPに準拠していることを保証する責任を果たすことの不履行
＜指摘１詳細＞
A.貴社の品質部門（QU）は、紙及び電子記録の適切な文書管理を保証することを怠った。
例えば、
- 分析ワークシート、インシデント報告レポートフォーム、不適合報告書、ロットのリリースのコピー、事前印刷されるブランクフォームが、アクセス制限がなく不十分な管理のもとで、試験室の引き出しとキャビネットに保管されていた。
- 48ヶ月時点(25℃/60%RH)でXXの安定性に関する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の試験結果を記録したCGMP文書“ブランク分析シート”は、管理フォーム番号2261で発行されていたが、もう1つのCGMP文書“ブランク分析シート”が、同じ管理フォーム番号2261で発行されていた。
- オリジナルのCGMP文書が、レビュやログブックへの意味が分かる記述もなく破棄され、シュレッダーにかけられていた。例えば、”シュレッダーのログブック“というタイトルの文書には、シュレッダーにかけられた文書が、”古紙を破棄”と書かれていた。しかし、捨てられた記録には、分析ワークシート、試験室のインシデントフォーム、教育記録が含まれていた。
貴社は回答の中で、文書管理のSOPは統合され、文書の発行と破棄は品質保証(QA)部門の管理下にあると述べた。さらに、分析QAチームは品質管理(QC)の記録をレビュするために実装されていた。
データ・インテグリティに関与していた従業員は、再配置またはそれらの業務から外されていた。
貴社の回答は、貴社が“管理されていない文書”を作成し、適切な管理や説明責任もなしにCGMP文書を破棄したことを認めている。
貴社の回答は不十分である。貴社は、重要なCGMP文書(例：ローデータと、重量と計算結果ののった分析ワークシート)の破棄やシュレッダーにかける実務の範囲や程度を特定し対処していなかった。
さらに貴社の回答は同じ管理番号を複数のCGMP文書に割り当てる不備に対処していない。
B.貴社の品質部門は、原材料が適切に試験され、その結果が報告されていることを保証することを
怠った。
例えば、HPLCシステムはラベルのない溶液のバイアルを処理した。貴社は、これらのラベルのないバイアルがHPLCシステムの手順に記載されている溶液を含んでいるというエビデンスを提出できなかった。
全ての試験に関連する条件とデータの完全な記録を保持することを怠れば、データの信頼性は損なわれる。さらに、完全なデータの欠如は、適用される基準への準拠を保証する機能を果たすQUの能力を損なう。
貴社の回答は、最初の分析者がHPLCのバイアルにラベルを貼らず、2番目の分析者はラベルの照合を実施していなかったことを認めた。貴社は、貴社の “適切なクロマトグラフィーと分析の技術”というタイトルのSOPはQCの管理者が使用するバイアルの検証チェックリストを組み込むために改訂される予定であると述べた。さらに貴社は、バイアルのラベル貼付の教育を実施する計画を立てた。
貴社の回答は不十分である。貴社は不備の範囲を特定していなかった。さらに、貴社は根本原因分析を提供しなかった。最終的に、貴社のCGMP教育プログラムの効果は不十分であるように思われる。
医薬品の製品品質を一貫して保証するためには全ての製造作業に対する適切なQUの監督が必要である。この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的なアセスメントと改善の計画
アセスメントは、これに限定されないが以下のことも含むべきである：- 貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断
- 適切な手順の遵守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定
- QUのロットの処遇の決定前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュの実施
- 調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するためのQUのその他全ての職務の遂行
- 文書手順が不十分な場所を特定するための、貴社の製造及び試験の作業全体で使用される文書化システムの完全なアセスメント
貴社が、貴社の作業を通じて、帰属可能で判読可能、完全で原本性があり正確で同時性のある記録を保持していることを保証するために、貴社の文書化手順を包括的に改善する詳細なCAPAの計画を含めよ。 - 成分、容器、蓋の全ての供給者が適格と評価され、原材料は供給者と連携した承認された規格に従って受け入れられ、テストされ、報告されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的なレビュ
レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために適切かどうかも判断すべきである。 - 貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的なアセスメント
このレビュに基づき、貴社の試験システムを改善し、その効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。 - QCの試験作業を含む、貴社のCGMP教育プログラムの有効性のアセスメント
●指摘２
公式またはその他の制定された規格を超えて原薬の品質を変える可能性のある原材料の汚染やキャリーオーバーを防ぐための装置や器具の洗浄の不履行
＜指摘２詳細＞
貴社は製造装置の洗浄とメンテナンスに関する適切な手順を持っていなかった。我々査察官は、“洗浄済”のラベルが貼付された製造装置を監視し、以下の不備をみつけた。例えば：
- 原材料XXはXXの内側から剥離し、原材料XXはXXに覆われていた。
- 残留物XXが貴社のXXの内側の表面に存在していた。
貴社は回答の中で、XXで見つかった原材料XXは重要ではなく非反応性であると説明した。貴社は、原材料XXの剥離を管理し、検証のためのチェックポイントを追加するためにXXに関するSOPの改訂を含む予防策を実施すると約束した。
貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社が製造する全ての原薬のXXの剥離の潜在的なリスクを評価していなかった。この原材料XXがXX以外の原薬と反応しないというエビデンスを提出しなかった。
また貴社はこの洗浄の不備の根本原因のギャップアセスメントを含めることも怠った。
製造装置の不十分な洗浄とメンテナンスは、貴社の原薬の品質と安全性を損なう可能性のある交叉汚染を引き起こす可能性がある。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 交叉汚染の危険の範囲を評価するための、洗浄効果の包括的で独立した回顧的なアセスメント
残留物の特定、不十分に洗浄された可能性のある他の製造装置、交叉汚染された製品が販売のために出荷されたかどうかのアセスメントを含めよ。 - 貴社の洗浄プログラムの回顧的なアセスメントに基づく、洗浄の手順と業務への適切な改善と、完了までのタイムラインを含むCAPAの計画
装置の洗浄のライフサイクル管理のプロセスにおける脆弱性の詳細なサマリを提出せよ。洗浄効果の向上、全ての製品と装置の適切な洗浄の実行の継続的な検証の改善、その他全ての必要な改善を含む、貴社の洗浄プログラムの改善について説明せよ。 - 貴社の医薬品製造作業におけるワーストケースとして特定された条件を取り入れることに特に重点を置いた洗浄バリデーションプログラムの適切な改善
改善には、これに限定されないが、以下の全てのワーストケースの特定と評価を含むべきである：- より高い毒性を持つ医薬品
- より高い有効性を持つ医薬品
- 洗浄溶液の中でより低い溶解度の医薬品
- 洗浄を難しくする特性を持つ医薬品
- 洗浄を最も難しくする拭き取り場所
- 洗浄前の最大ホールドタイム
さらに、新しい製造装置や新しい製品を導入する前に貴社の変更管理システムでとられるべき手順を述べよ。
- 製品、工程、装置の洗浄手順の検証とバリデーションのための適切なプログラムが実施されていることを保証する最新の標準操作手順(SOP)のサマリ
- 同様の不備が存在するか判断するために、全ての製造装置に関する洗浄手順と関連する洗浄バリデーションの戦略の全体的なレビュを提出せよ。
●結論
この文書で挙げた逸脱は、貴社の施設に存在する逸脱の包括的なリストではない。貴社には、全ての逸脱を調査し、原因を判断し、再発やその他の逸脱の発生を防止する責任がある。
全ての逸脱を速やかに是正せよ。全ての逸脱が完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また我々は、貴社が全ての逸脱に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
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■320-23-17■
2023年1月23日～1月27日のインドの製造所の査察でみつかった医薬品製造に関するCGMP違反について発した2023年7月20日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、ロットが出荷されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の規格との説明のつかない不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。 (21 CFR 211.192)
＜指摘１詳細＞
〇無効化された規格外の結果は、十分な科学的な正当性を欠いていた。
貴社はカプセル型XXの多数のOTC医薬品を製造している。バルク製品のロットXXに関する規格外(OOS)の分析試験の結果に対する調査は、根本原因を裏付ける適切な仮説テストとエビデンスが不足していて不十分だった。具体的には、貴社は考えられる根本原因はサンプル調製におけるエラーであると仮定したが、科学的根拠を持っていなかった。その後、貴社は問題のロットを再試験し、合格の結果を得た後リリースした。
さらに、2019年から2022年までのいくつかの分析のOOSの調査では、再発を防ぐための是正処置・予防処置(CAPA)を特定せずにサンプル調製を根本原因だとした。
貴社は回答の中で、OOSの調査に十分な科学的正当性が欠けていたことを認め、FDAの査察官に指摘されたOOSと貴社の独自の仮説にギリギリ対処したCAPAを提案した。しかし、貴社のCAPAは、不十分な調査に固有で、包括的な範囲には不足していて不十分である。
〇湿度の逸脱の不十分な調査
貴社は、医薬品の製造中や安定性チャンバー内の規格の限界を超えた数回の湿度の逸脱を適切に調査しなかった。さらに、ローデータがバックアップされておらず毎月削除されるために、我々査察官は2022年12月から2023年1月の湿度データの一部をレビュできなかった。湿度の高さはカプセルXXの性質に影響を与え、望ましくない微生物汚染に対して脆弱になる可能性がある。
貴社は回答の中で、湿度の逸脱は欠陥のある除湿機のせいであるとしたが、貴社の除湿機と施設の全体的な状態が最適に維持されていることを保証するためにとられた手順に関する情報を提供しなかった。また貴社は、2022年1月から12月までの湿度モニタリングデータをレビュし、影響を受けたロットの分析結果が規格内にあったので、製品への影響はなかったと結論付けたと述べた。XXはXXの内容を測定していないので貴社の回答は不十分だった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 現在アメリカ市場にあり、この文書の日付時点で使用期限内にある製品の微生物及びXXの試験結果
- 現在アメリカ市場にあり、この文書の日付時点で使用期限内にある製品の全ての無効化されたOOS(工程内、リリース/安定性試験を含む)の結果の回顧的で独立したレビュと、各OOSについて以下のことを含む分析結果を要約したレポート
- 無効化されたOOSの結果に関する科学的正当性とエビデンスが、決定的または決定的でなくても原因が実験室のエラーであることを示しているかどうかの判断
- 決定的に試験室を根本原因であると確証する調査について、論理的根拠を提出し、同じもしくは同様の根本原因に対して脆弱な全ての試験方法が改善のために特定されていることを保証せよ。
- 回顧的レビュによって、試験室が決定的な根本原因でない、または、試験室は根本原因でないと判明した全てのOOSの結果について、製造(例：ロットの製造記録、製造ステップの妥当性、装置/施設の適合性、原材料のばらつき、工程の能力、逸脱の履歴、苦情の履歴、ロットの不具合の履歴)の徹底的なレビュを含めよ。各調査について、潜在的な製造の根本原因と、製造作業の改善のサマリを提出せよ。
- 貴社のOOSの結果の調査システムの包括的なレビュと改善の計画
CAPAは、これに限定されないが、下記のことへの対応を含める必要がある：- 試験の調査に関する品質部門(QU)の監督
- 試験管理の良くない傾向の確認
- 試験のばらつきの原因の解決
- 試験の原因が決定的であると判断されなかった場合はいつでも、潜在的な製造の原因の徹底的な調査の開始
- 各調査の適切な範囲の決定と、そのCAPA
- これら及びその他の改善されたOOSの調査手順の改訂
●指摘２
貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに従い、同一性、濃度、品質、純度に関して制定された規格を満たすことを保証する責任を果たすことを怠った。 (21 CFR 211.22)
＜指摘２詳細＞
貴社のQUは、医薬品の製造作業を適切に監督し管理しなかった。例えば、QUは以下のことを保証することを怠った：
- 製造指図書原本へのアクセス制限と、製造指図書の発行
- CGMP文書の管理された修正と廃棄
- ロットのリリースを裏付ける試験データの同時の文書化(例：貴社はデータを記録する前に微生物プレートを破壊してしまった)
- 適切なデータ・インテグリティの管理（例：貴社のQUは、分析機器への適切なアクセス制限を怠った；貴社は共有のユーザ名とパスワードを使用した）
- ローデータと監査証跡のレビュに関する手順
貴社は回答の中で、CGMP文書の発行と廃棄に関し、追加の指示で手順を改訂したと述べた。貴社が、非同時の文書化の根本原因を人為的ミスとし、微生物試験とデータの記録について第二の職員のチェックを開始した。また貴社は、監査証跡のレビュと、分析者の再教育を約束した。
貴社のQUがCAPAの実施をどのように監督し、その効果をチェックするかについての詳細が不足していたので貴社の回答は不十分である。さらにCAPAは、FDAが査察中に指摘した例に限定されていて、貴社のCGMP文書システム、試験システム、データ・インテグリティシステムの包括的なレビュまで広げていなかった。これは、2019年のFDA査察で、微生物プレートの非同時文書化の根本原因を人為的ミスのせいにし、最終的に効果のなかったCGMP文書教育を含むCAPAを実施した指摘の繰り返しである。
〇データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した医薬品の安全性、有効性、品質を裏付けるためのデータの正確性と完全性を適切に保証していない。CGMPに準拠したデータ・インテグリティの手順を確立し遵守するためにFDAのガイダンスン文書Data Integrity and Compliance With Drug CGMPを見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- アメリカに販売された医薬品のデータレビュの結果を含む、記録及び報告データの不正確さの範囲の包括的な調査
貴社のデータ・インテグリティの欠如の範囲と根本原因の詳細な記述を含めよ。 - 発見された不具合が貴社の医薬品の品質に与える潜在的な影響の現在のリスクアセスメント
貴社のアセスメントは、データ・インテグリティの欠如の影響を受けた医薬品のリリースによる患者へのリスクの分析と、継続的なオペレーションによってもたらされるリスクの分析を含めるべきである。 - 全体的なCAPAの計画の詳細を含む貴社の経営戦略
詳細な是正処置計画は、微生物データ、分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを含む貴社で生成される全てのデータの信頼性と完全性をいかに保証するつもりかを記述すべきである。
●指摘３
貴社は、同一性と、純度・濃度・品質に関する文書化された規格への一致について、各成分のサンプルをテストすることを怠った。また貴社は適切な間隔で成分の供給者の分析試験の信頼性をバリデートし確証することも怠った。(21 CFR 211.84(d)(1), 211.84(d)(2))
＜指摘３詳細＞
貴社は、貴社の医薬品を製造するために使用される成分の各ロットの適切な試験を実施することを怠った。例えば、成分の同一性試験には、医薬品の製造や調製に使用する前に、グリセリン、プロピレングリコール、XX、ソルビトール溶液の全てのロットで、ジエチレングリコール(DEG)とエチレングリコール(EG)の限界試験が含まれていなかった。同様に、貴社の成分のポリエチレングリコールに関する不純物試験にはジエチレングリコール(DEG) とエチレングリコール(EG)の限界試験が含まれていなかった。さらに、XX以外は、医薬品有効成分（API）の不純物試験を実施せずに、原薬の供給者の分析証明書(COA)に記載されている不純物の試験結果を受け入れた。
適切な試験をせずに、貴社は、入荷した成分が医薬品の製造に使用する前に適切な規格に従っているという科学的なエビデンスを持っていない。
貴社は、我々の追加の情報の提供依頼に対する回答の中で、2018年から2019年まで供給者のCOAのDEG/EGの結果を分析し、何も検出されなかったか規格内であったと述べた。貴社は、2020年から2022年は、保持している全ての原材料をサードパーティで試験するために送付し、今後入荷する成分についてDEG/EGに関する試験手順を改訂したと述べた。貴社は、アメリカ市場向けの有効期限内にある医薬品の全てのロットのDEG/EGについて試験することを約束した。貴社は、モノグラムに従い、不純物試験の要件を明記するために貴社のベンダの適格性評価の手順を改訂したと述べた。
また貴社は、既存のベンダの原薬の最新の3ロットについて不純物試験を実施し、その後、ベンダの不純物の規格を受け入れるために、全てのベンダの原薬について定期的に不純物試験を実施し、2023年6月までにベンダの適格性を評価するつもりであると述べた。
貴社は、グリセリン、プロピレングリコール、XX、ソルビトール溶液を使って製造された、市場にあり使用期限内の最終製品に関するリスクアセスメントの結果を提供していないので貴社の回答は不十分である。さらに貴社の回答は、既に市場にあり使用期限内の製品に関する暫定の計画の詳細が欠けている。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 全ての成分、容器、蓋の供給者が適格性を評価され、原材料には適切な使用期限またはリテスト日付が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
レビュには、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために適切かどうかも判断すべきてある。 - グリセリン、プロピレングリコール、XX、ソルビトール溶液を使って製造された全ての製品のロットの保管サンプルの試験結果のサマリ
- 製造で使用する成分の入荷した各ロットを試験しリリースするために使用している化学及び微生物の品質管理の規格
- 同一性、濃度、品質、純度に関する全ての適切な規格への一致について、各成分のロットをいかに試験するつもりかの記述
貴社が濃度、品質、純度に関して成分の各ロットを試験する代わりに、貴社の供給者のCOAの結果を受け入れるつもりなら、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて、供給者の結果の信頼性をいかに確実に確認するつもりかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて、少なくとも1つの特定の同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。 - 各成分の供給業者から得たCOAの信頼性を評価するために実施した全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
このCOAのバリデーションプログラムについて述べた貴社の手順を含めよ。 - 契約試験施設の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ
DEGまたはEGで汚染された成分の使用は、世界中の人々に様々な致命的な中毒事件をもたらしてきた。
DEGまたはEGの汚染のリスクがある成分を含む医薬品の製造の際に貴社がCGMP要件を満たす助けとして、
FDAのガイダンス文書Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and Other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol
を見よ。
●品質システム
貴社の品質システムは不十分である。CGMPに準拠した品質システムを確立して維持するためのガイダンスとして、FDAのガイダンス：Q8(R2) Pharmaceutical Developmentを見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、貴社がCGMPの要件を満たすための助けをする21 CFR211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、全ての違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。全ての違反が完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。
また我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
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■320-23-18■
2023年1月19日～1月27日のインドの製造所の査察でみつかった医薬品製造に関するCGMP違反について発した2023年7月25日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、ロットが出荷されたかどうかに関わらず、ロットやその成分の規格との説明のつかない不一致や不具合を徹底的に調査することを怠った。 (21 CFR 211.192)
＜指摘１詳細＞
貴社はエンドトキシン試験と100%自動外観検査システムの適切な調査を実施することを怠った。
貴社は徹底的ではなく、適切な範囲に広げられていない、または、科学的に裏付けされた根本原因に基づいていない調査を実施した。貴社は、適切な是正処置・予防処置(CAPA)を特定して実施していない。具体的には、
- 貴社は、動力比濁(KTA)法を実施するために使用した1つ以上の液体内の粒子状物質の発見時、最終製品のエンドトキシン試験を無効にした。貴社は粒子状物質の特性を明らかにすることを怠り、粒子状物質は、エアダクトや、分析のすぐ近くの担当者により行われている活動等の環境や試験条件のせいにした。貴社は、原因、または、粒子状物質の発生源を明確に特定し、影響を受けた可能性のある作業の範囲(潜在的な製造の原因を含む)を定義し、科学的に正当化されたCAPAをタイムリーに実装することを怠った。
以前の査察(2022年5月)で、FDAはKTA分析中に1つ以上の液体内の特性が明らかになっていない粒子の汚染により無効化した、これら及び同様の規格外(OOS)のエンドトキシン試験の不十分な調査について指摘した。2022年10月5日の会議の前に、我々はエンドトキシン試験のOOSの結果、または、エンドトキシン試験の逸脱に関連する調査の回顧的アセスメントを実施するよう依頼した。
現在の査察中、貴社の職員は、これらの調査は再開されたり、その他の方法で再評価されたりはしなかったと説明した。貴社はOOSのエンドトキシン試験の結果の調査に関連するエンドトキシン調査の回顧的なアセスメントを実施するためにサードパーティのコンサルタントを雇ったが、2022年5月の査察中に指摘された調査をサードパーティコンサルタントに提供しなかった。また貴社は、2021年と2022年に発生(2022年5月の査察以後実施されている複数の調査を含む)した、約20の無効化された試験がアセスメントに含まれていることを確認しなかった。
- 貴社は注射剤内の粒子状物質を含む既知の不良を検知するために、XX自動検査機の不具合を適切に調査していなかった。使用中に、データが機械の既知の不良を検知する能力の重大な不具合を示していたにも関わらず、貴社は商用に販売する製品(例：XX mg/mL USP注射剤XXのいくつかのロット)を検査するためにXX自動検査機の使用を続けた。特に、貴社は粒子の汚染を含む様々な不良を検知するために長期間この自動外観検査機を完全に信頼し、全ての不良についてマニュアルの目視検査を実施しなかった。
不良キットの確認は、不良品発生率の低下やその他の不具合を示した。例えば、2022年10月の確認で、XX mLの琥珀色のガラスのバイアル内の粒子よりも検出率が低かった。その確認では、XXμmのより高度に検知可能な粒子も使用され、検知と機能の問題が示されたが、貴社はこれらの検知問題の適切な調査を開始しなかった。XX自動検査機で検査された無菌注射剤のロットに目に見える粒子がないことを、貴社は十分に保証していなかった。
貴社の回答は不十分である。貴社は、2017年7月27日～8月4日のこの施設の査察の終了後と、2018年7月5日の貴社宛てウォーニングレターの回答の中で、調査の実施に関連する手順と業務を評価し改善を実施すると約束した。また貴社は、2022年10月5日の会議の後、エンドトキシン試験のOOSの結果と逸脱の頻度に対処するために、重要なCAPAの活動も報告した。
最新の査察の終了時に発行されたフォームFDA483に対する貴社の2023年2月17日の回答の中で、貴社は貴社の調査手順の更なる改訂を約束した。
しかし、貴社は再発し継続的に発生している問題の迅速な調査の不履行に適切に対処していない。
貴社の回答は、適格性評価が不十分な注射剤の外観検査用装置XXの約5年間(2022年10月まで)の使用や、試験でのエンドトキシンや粒子に汚染された法外なサンプル数に適切に対処していない。
我々は、100％マニュアルの外観試験プログラムを増やすために、粒子の自動外観試験の使用を勧める。自動化された方法は様々な条件、機械の設定、密閉容器のサイズ、不良のタイプ、その他の変数のもとで機能と堅牢性について徹底的に研究されるべきである。さらに、自動粒子検査機の使用は様々なその他の特性(例：亀裂)についての100％マニュアル外観検査の必要性にとって代わらない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 2018年1月1日以降のエンドトキシン試験の無効化の徹底的な調査をし、エンドトキシンの結果の無効化の再発を防ぐために必要な全てのCAPAを実施するまで、貴社の製造所で製造された医薬品の全てのロットが適格性が評価された試験機関によりエンドトキシンの分析をするという書面の約束
書面には、これに限定されないが、貴社の粒子とピペット操作の問題のCAPAの有効性を保証することを含むべきである。 - 使用期限内にあるアメリカに販売された製品に使用された無菌注射剤の粒子状物質の存在を含む不良品の外観検査に関する、貴社のシステムの包括的で独立したアセスメントと改善の計画
アセスメントには合格と不合格の基準、職員の教育、監督、装置及び職員の適格性評価、装置のメンテナンス、プロセスバリデーションとそれらを管理する手順を含めるべきである。
改善活動の完了日付と、その計画の有効性の定期的で独立した再評価を含む、詳細な改善アクションプランを提出せよ。 - 貴社のCAPAの計画についての、独立したサードパーティのアセスメントと改善計画
プログラムが効果的な根本原因の分析、CAPAの有効性の確認、調査の傾向の分析、必要に応じたCAPAの改善、品質部門の最終的な決定の実施、経営陣による完全なサポートを含んでいるかどうか評価するレポートを提出せよ。 - オリジナルの調査がオリジナルの結果を無効化したかどうかに関わらず、使用期限内にあるアメリカに販売された製品に関する、粒子状物質の調査の回顧的なレビュに関するサードパーティのプロトコルと、実施されたプロトコルの最終レポート
プロトコルには、調査の徹底性の評価、根本原因の想定と科学的正当性、CAPAの実施の文書、CAPAの文書化された有効性を含むべきである。
●指摘２
貴社は、装置の洗浄とメンテナンスに関する文書化された適切な手順を制定しそれに従うことを怠った。 (21 CFR 211.67(b))
＜指摘２詳細＞
FDAの査察官は、清浄と文書化されているにもかかわらず、非専用の充填機の供給に使用されるXX Lバルク溶液保持タンクの底に白い点を発見した。貴社はその後、その白い点を分析し、最大XX ppmのXX(この装置で前に処理された製品)を確認した。貴社の洗浄後の残留物の限度はXX ppm以下である。貴社の回答は不十分である。洗浄度の目視検査を実施する前に、容器を乾燥させるように洗浄手順を改訂し、洗浄とXX作業の後に点検窓を通して容器内部の目視検査を実施したが、残留物の除去をXX ppmまで確認するために目視検査をする科学的に正当な根拠を提出しなかった。貴社の回答はXXの注射剤ではなくXXの注射剤が、この容器で処理されるワーストケースの製品だと言及しているが、この装置またはその他の専用装置で以前に製造された製品の洗浄の逸脱の影響を評価するための包括的な調査の結果を提出しなかった。貴社は、装置の洗浄プログラムの体系的なアセスメントも提案しなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 交叉汚染の危険の範囲を評価するための洗浄の有効性の包括的で独立した回顧的アセスメント
残留物の特定、不十分に洗浄された可能性のあるその他の製造装置、交叉汚染された製品が販売のためにリリースされた可能性があるかどうかのアセスメントを含めよ。アセスメントは、洗浄手順と業務の不備を特定し、複数製品の製造に使用される各製造装置を網羅すべきてある。 - 貴社の洗浄手順と業務の適切な改善、完了までのタイムラインを含む、洗浄プログラムの回顧的アセスメントに基づくCAPAの計画
装置の洗浄のライフサイクルマネジメントのプロセスにおける脆弱性の詳細なサマリを提出せよ。洗浄効果の向上、全ての製品及び装置の適切な洗浄の実施の継続的な検証の改善、その他の必要なすべての改善を含む、貴社の洗浄プログラムの改善について述べよ。
●指摘３
貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたわれている、または、表示されている、同一性、濃度、品質、純度を持っていることを保証するために設計された製造と工程管理に関する手順を文書化して制定することを怠り、また、それに従うことを怠った。
(21 CFR 211.100(a),100(b))
＜指摘３詳細＞
無菌注射剤の製品の外観試験に関する貴社のプログラムは、貴社の製造所で製造された製品が、それが持つとうたわれている、粒子状物質を含まないということを含む品質特性を備えていることを十分に保証していない。例えば、
- 職員が文書化された手順で求められている最小時間未満で、無菌注射剤のユニットのマニュアルの外観検査を実施した。
- 外観検査工程の適格性を評価するために使用された不良キットからXX粒子を含むバイアルを除去するための科学的正当性が欠けていた。例えば、XX mLの琥珀色のバイアル内のXX栓の粒子より、XX粒子の再現性の高い検出が困難だったが、不良キットでは、XX栓の粒子のみを使用することを選択した。
貴社の回答は不十分である。貴社は検査時間を定期的に確認するために、100％マニュアルの外観検査中にペーシング装置を使用し、監督者に要求することを約束した。貴社はペーシング装置の説明を提出せず、ペーシング装置の使用後のオペレータの再適格性評価を実施する約束をしなかった。さらに貴社はXX全体でオペレータのパフォーマンスを評価するという約束をしなかった。
また貴社は、完了した適格性評価のプログラムは、粒子の様々なタイプや形態を区別して識別する検査者の能力を評価していないと述べた。しかし、様々なタイプ、形態、サイズの粒子の不具合を再現可能に検出できることが重要である。
この文書への回答の中で、貴社の製造所からアメリカに出荷され、使用期限内にある無菌注射剤の各ロットが、目に見える粒子がないという要件を満たすことについて、包括的で独立したアセスメントの情報を提供せよ。アセスメントには、無菌注射剤の外観検査に関する貴社システムの独立したアセスメントの中で確認されたギャップやその他の欠陥の考慮も含めるべきである。
●指摘４
貴社は、医薬品の製造、加工、梱包、保管において、適切な設計、適切なサイズ、使用目的とその洗浄やメンテナンスのための作業を容易にするために適切に設置された装置を使用することを怠った。(21 CFR 211.63)
＜指摘４詳細＞
貴社の施設で最終的に滅菌される医薬品の製造に使用される装置は適切に設計され維持されていなかった。我々の査察で、損傷した金属及びプラスチックの部品、摩耗したボルトねじにさらされたオープン状態のバイアル、オープン状態のバイアルの近くで作業を実施(例：充填ラインXXの上で栓を追加)するために従業員が滅菌処理ラインコンベヤの下でかがまないといけない工程のフローが明らかになった。
貴社の回答は不十分である。貴社は、ねじがオープン状態のバイアルの上で露出しないように、充填ラインXXのねじ付きボルトXXを別の部品に交換すると約束したが、オープン状態のバイアルの近くで粒子状物質の生成につながる可能性のある摩耗、損傷、不十分な設計について、製造室と製造装置の評価を行うことを約束しなかった。また貴社は、蓋付け機のアウトフィードにコンベアXXを設置し、充填と蓋付けエリアを2つの充填ライン(XXとXX)と合併する計画をしたが、それらが適切に設計され制御されていることを保証するために製造ラインの包括的なアセスメントを実行するという約束をしなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 施設のレイアウト、装置の配置と人間工学、職員及び原材料のフローを含む無菌医薬品の各製造ラインの設計の包括的で独立したアセスメント
アセスメントで見つかったことに対処するためにタイムライン付の詳細な改善計画を提出せよ。
滅菌処理作業の設計と制御に行われる具体的な改善を説明せよ。改善の効果を評価するための計画も含めよ。 - 交換部品を含む装置の状態、装置のメンテナンスに関連する手順と実務の包括的で独立したアセスメント
改善活動の各完了日と計画の有効性の定期的なアセスメントを含む詳細な改善アクションプランを提出せよ。
●効果のない品質システム
この文書内の重大な指摘事項は、貴社がCGMPに従った効果的な品質システムを運用していないことを示している。効果的な製造の監督の欠如に加えて、貴社の品質部門が適切な権限を行使できない、十分に責任を果たしていないことがわかった。経営陣は、貴社のシステム、プロセス、製品がFDAの要件に準拠していることを保証するために、貴社の製造作業全体をすぐに包括的に評価しなければならない。
●プロセス管理
貴社は、安定した製造作業と一貫した医薬品の品質を保証するために、プロセス管理をモニタリングする適切で継続的なプログラムを持っていない。
FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般的な原則とアプローチについて、
FDAガイダンス文書Process Validation : General Principles and Practicesを見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、貴社がCGMPの要件を満たすための助けをする21 CFR211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、全ての違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。全ての違反が完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
まとめ
いかがでしたでしょうか。
コロナが落ち着き、アメリカ国外の製薬会社に対するウォーニングレターが増えてきましたが、その中でも特にインドの製薬会社向けの指摘が連続して出ているのが興味深いです。
今回の指摘事項をまとめると下記の通りです。アメリカ国内の製薬会社に対する指摘と大きな差はなく、我々の周りでも起こりうる内容になっています。
- 文書管理の不備
- 洗浄、メンテナンス管理の不備
- OOSの不十分な調査
- 入荷した成分、製品の不十分な検査
- データ・インテグリティの欠如
- 装置の管理の不備
身近で同様の事象がないか確認をしてみて頂ければと思います。
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