一気に春めいてきましたが、いかがお過ごしでしょうか？
今回は、アメリカ食品医薬品局（FDA)が、アメリカ国外ではなく国内の製薬会社向けに出したウォーニングレター２件を取り上げ、FDAがどのような点を問題視して指摘したかを確認していきたいと思います。
是非、お読みいただければ幸いです。
最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
■CMS 641808■
2022年7月5日～7月18日のジョージア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2022年12月20日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は装置の洗浄とメンテナンスに関する文書化された手順を制定してそれに従うことを怠った。
(21 CFR 211.67(b))
＜指摘１詳細＞
貴社は現在製薬会社として登録されていて、OTCの手指の消毒薬と、工業用クリーナーを含む非医薬品を製造している。CGMPとしては、交叉汚染のリスクにより、工業用クリーナーやその他の非医薬品の製造に使用しているのと同じ装置を使って医薬品の製造を続けることは受け入れられない。我々査察官も、貴社の医薬品製造装置の不十分な洗浄とメンテナンスをみつけた。
非専用の製造装置表面からの有効成分や医薬品の残留物の不十分な除去は、その装置でその後製造される医薬品の汚染につながる可能性がある。
●指摘２
貴社は同一性と、純度、濃度、品質に関して適切に文書化された規格への一致について、各成分のサンプルを試験することを怠った。また、適切な間隔で、成分の供給者の分析試験を検証し、信頼性を確認することを怠った。(21 CFR 211.84(d)(1)、211.84(d)(2))
＜指摘２詳細＞
入荷した成分の同一性について、医薬品の製造に使用する前に試験することを怠った。これには、有効成分として使用する、入荷したエタノールのメタノールに関する試験をしていないことを含む。
さらに貴社は、純度、濃度、品質などの規格について、適格性評価をしていない供給者からの分析証明書を信頼した。成分の同一性、純度、濃度、品質について分析しないことにより、貴社は、入荷した成分が適切な規格を満たすことを保証するのを怠った。
また貴社は、医薬品製造のための成分としてXX水を使用していることを認めた。貴社は、成分水として使用するXX水が、製造している医薬品の水性の剤形に適していて、少なくともアメリカ薬局方の精製水のモノグラフと適切な微生物の制限値を満たしていることを示していなかった。貴社は我々査察官に、このXX水の試験が行われておらず、水の規格、試験、取扱いに関する手順が不足していることも認めた。
さらに貴社はエタノールを含む医薬品を使用している。メタノールで汚染されたエタノールの使用は世界中の人のさまざまな致命的中毒事件を引き起こしてきた。エタノールを含む医薬品を製造する際、貴社がCGMP要件を満たすための助けとして、FDAのガイダンス文書Policy for Testing of Alcohol(Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol,Including During the Public Health Emergency (COVID-19)を見よ。
貴社には製造業者として適切な品質を保証するために、エタノール内のメタノールの存在を試験することを含む、医薬品の成分を製造に使用する前にサンプリング・試験・検査をする責任がある。
●指摘３
貴社は、貴社が製造する医薬品が持つとうたっている、もしくは、持つと表示している同一性、濃度、品質、純度を持つことを保証するために設計された製造と工程管理の文書化された手順を制定することを怠った。(21 CFR 211.100(a))
＜指摘３詳細＞
貴社は、手指の消毒薬を製造するために使用されている工程がバリデートされていることを確証しなかった。さらに貴社は、装置の適格性評価が実施されていることを示すエビデンスを提供できなかった。
プロセスバリデーションは、そのライフサイクルを通じて、工程の設計の妥当性と管理状態を評価するものである。製造工程のそれぞれの重要なステップは適切に設計され、投入原材料、中間材料、最終製品の品質を保証しなければならない。工程の適格性の検証で、初期の管理状態が確立しているかを判断する。商用流通の前に工程の適格性評価の達成は不可欠である。その後、製品のライフサイクルを通じて安定した製造作業が維持されていることを保証するために、工程性能と製品品質の継続的で慎重な監視が不可決である。
FDAがプロセスバリデーションの適切な要素として考える一般的な原則とアプローチに関し、FDAのガイダンス文書Process Validation : General Principles and Practicesを見よ。
●指摘４
貴社の品質管理部門は、製造した医薬品がCGMPに準拠し、同一性、濃度、品質、純度について制定した規格を満たすことを保証するための責任を果たすことを怠った。(21 CFR 211.22)
＜指摘４詳細＞
貴社の品質部門(QU)は貴社の医薬品の製造の適切な監視を行わなかった。例えば、貴社のQUは以下のことを保証するのを怠った：
・従業員が訓練され、CGMPをよく知っていること(21 CFR 211.25(a))
・医薬品の各ロットがリリースされる前に、有効成分の同一性と濃度の適切な試験が実施され、レビュされていること(21 CFR 211.165(a))
・好ましくない微生物が含まれていないことを示す医薬品の各ロットの適切な試験 (21 CFR 211.165(b))
・年次製品照査の実施(21 CFR 211.180(e))
・手指の消毒薬の適切な製造指図記録の準備(21 CFR 211.188)
・規格外の結果、苦情、逸脱、その他の不一致の結果に関して、適切な文書化され承認された手順に従った調査(21 CFR 211.192)
全ての製造作業のQUの適切な監督は、医薬品の品質を一貫して保証するために不可欠である。
CGMP要件である21 CFR part210, 211を満たすための品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装する助けとして、FDAのガイダンス文書
Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。
●未承認の新薬と不正表示の違反
省略
●CGMPコンサルタントの推奨
貴社がアメリカ市場向けの医薬品製造を再開するつもりであれば、我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々はCGMPの要件を満たすように貴社を支援するために、21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、適格なコンサルタントが貴社のCGMP遵守に関し貴社の全ての作業の包括的な監査を実施し、貴社の是正処置・予防処置の完了と効果も評価すべきである。
●委託製造業者への外注
我々は貴社が、この製造所での医薬品の製造を停止し、全てのFDA製品の製造を関連するラベル貼付会社に外注し、新しい製造業者のもとで適切な是正の完了を保証すると約束したと認識している。貴社が医薬品の製造を再開するか外注するつもりであれば、作業を再開する前に連絡をせよ。
医薬品は、CGMPに則って製造されなければならない。FDAは、多くの製薬会社が製造設備、試験機関、包装業者、ラベル貼付業者等の独立した委託業者を使用していることを認識している。
FDAは委託業者を製造業者の延長とみなす。
貴社には、委託業者との契約に関わらず、貴社の医薬品の品質に責任がある。貴社には、安全性、同一性、濃度、品質、純度を確保するために、医薬品がFD&C Actの501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証することが求められている。
FDAガイダンス文書Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreementsを見よ。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、全ての違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題に迅速かつ適切に対応しない場合、通知なしで、これらに限定されないが、差し押さえや差し止め命令を含む規制または法的措置につながる可能性がある。未解決の違反は、他の連邦政府当局との契約を阻むかもしれない。
違反への対応の不履行は、FDAの輸出証明書の発行の差し控えにつながる可能性がある。全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また、我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
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■CMS 643205■
2022年8月11日～8月19日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2023年1月30日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、医薬品の各成分の同一性を検証するために少なくとも1つの試験を実施することを怠った。また、適切な間隔で、成分の供給者の分析試験を検証し、信頼性を確認することを怠った。(21 CFR 211.84(d)(1)と211.84(d)(2))
＜指摘１詳細＞
貴社は、貴社のOTC医薬品を製造するために成分を使用する前に、入荷した成分の同一性に関して適切に試験することを怠った。貴社は、同一性試験を実施せずに、供給者の分析証明書(COA)の試験結果を受け入れた。また貴社は、供給者の品質の監督、製造作業を評価していた、もしくは、供給者が貴社に提出したCOAに記載された結果を検証していたという証拠を提出することができなかったが、手指の消毒薬を製造するための成分と、再包装または再ラベル貼付のための手指の消毒薬のバルクを受け入れていた。
さらに、貴社の供給者のCOAのレビュは不十分だった。貴社は、受け入れをして医薬品の製造に使用されたメタノールを含むエタノールのロットを示す供給者のCOAを提出した。このロットのエタノールで製造された手指の消毒薬は市場には出荷されていないことを示したが、貴社は許容できないレベルのメタノールを含んだエタノールを使った手指の消毒薬をXXロット製造してリリースした。メタノールで汚染されたエタノールの使用は、世界中の人のさまざまな致命的中毒事件を引き起こしてきた。エタノールを含む医薬品を製造する際、貴社がCGMP要件を満たすための助けとして、FDAのガイダンス文書Policy for Testing of Alcohol(Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency (COVID-19)を見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・成分、容器、蓋の全ての供給者がそれぞれ適格性を評価され、原材料に適切な使用期限またはリテスト日が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ レビュは、入荷した原材料の管理が不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐのに適切かどうかも判断すべきである。
・入荷した成分の各ロットを製造で使用するために試験しリリースするために貴社が使用している化学及び微生物の品質管理の規格
・成分の各ロットの、同一性、濃度、品質、純度に関する全ての規格への一致をいかに試験するつもりかの記述
濃度、品質、純度について、成分の各ロットを試験する代わりに、供給者のCOAの結果を受け入れるつもりなら、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて、供給者の分析結果の信頼性をいかに確実に確証するかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて、少なくとも1つの同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。
・成分の各製造業者から得たCOAの信頼性を評価するための全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
このCOAのバリデーションプログラムを記述した貴社の標準操作手順書も提出せよ。
・貴社が製造した医薬品を試験する契約施設の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ
●指摘２
貴社は、医薬品の各ロットについて、出荷前に各有効成分の同一性と濃度を含む、医薬品の最終規格への一致についての試験の判断をすることを怠った。(21 CFR 211.165(a))
＜指摘２詳細＞
貴社は手指の消毒薬に関する適切な試験管理と規格を制定することを怠った。具体的には、貴社は完成した手指の消毒薬の微生物試験と不純物試験を実施することを怠った。リリース前の各ロットの試験がないので、貴社は全ての製品のロットが適切な品質規格に一致したという科学的エビデンスを持っていなかった。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・ロットの処遇を判断する前に貴社の医薬品の各ロットを分析するために使用されている、試験方法を含む、化学及び微生物の規格のリスト
・この文書への日付時点で使用期限内にあるアメリカに出荷された医薬品の全てのロットの品質を判断するための保管サンプルの全ての化学及び微生物試験を実施するためのアクションプランとタイムライン
・各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
それらの試験で医薬品が標準以下の品質を示した場合、顧客への通知や製品回収など、迅速 な是正処置をとれ。
●指摘３
貴社の品質管理部門は、製造した医薬品がCGMPに準拠し、同一性、濃度、品質、純度について制定した規格を満たすことを保証するための責任を果たすことを怠った。(21 CFR 211.22)
＜指摘３詳細＞
貴社は、OTC医薬品の製造の監督のための適切な手順と、CGMPの責任と権限を持った職員を持つことを怠った。貴社は、調査、是正処置・予防処置(CAPA)、変更管理、回収、供給者の適格性評価、装置の洗浄、水システムのモニタリングに関する手順を提出できなかった。同様に、貴社は、同一性試験をせずに製造に使用するために成分をリリースし、適切なリリース試験をせずに完成したロットをリリースした。貴社は、法令に準拠したシステムを開発し実装している過程で、コンサルタントと協力していると回答したが、それ以外の詳細、タイムライン、アクションプランは提供されなかった。CGMPの規制は、入荷した原材料・中間材料・製品を承認/拒絶すること、製造作業中に十分に管理が実施され完了していると保証すること、製造記録をレビュし説明のつかない不一致を調査することを含む責任を、品質部門(QU)に与えている。貴社は、これらの責任を果たすことのできるQUを持っていることを証明していなかった。
CGMP要件である21 CFR part210, 211を満たすための品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装する助けとして、FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP egulationsを見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社のQUが効果的に機能するための権限とリソースを与えられていることを保証するための包括的なアセスメントと改善の計画
アセスメントは、これに限定されないが、以下のことも含むべきである：
〇貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断
○適切な手順の遵守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定
○QUによるロットの処遇の判定前の、各ロット及びそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
○調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、QUのその他の 業務の遂行
・文書化業務が不十分である場所を判断するための製造及び試験作業で使用される文書システムの完全なアセスメント
貴社の作業を通じて、帰属可能で判読可能、完全で原本性があり正確で同時性のある記録を保持していることを保証するために、貴社の文書化手順を包括的に改善する詳細なCAPAの計画を含めよ。
●貴社の手指の消毒薬についての公示
2022年1月26日、FDAは、FD&C ACT 704(a)(4)に従い、貴社の手指の消毒薬の製造作業に関する記録とその他の情報の提供を求めた。貴社はメタノールを含むエタノールのロットXXに関するCOAを提出した。2022年5月17日のフォローアップの連絡の中で、FDAは、エタノールのこのロットを使って製造された手指の消毒薬に関する出荷記録の提出を求めたが貴社は回答を怠った。FDAは2022年7月21日～27日の間にこの製品に関し、貴社又は貴社のコンサルタントとの電話会議を開くよう試みたが、貴社は回答を怠った。
2022年8月3日、FDAは、ウエブサイトにて、貴社の手指の消毒薬のメタノールの含有について、一般に通知した。
●粗悪品の破棄
査察後、貴社は2022年9月9日の回答と、10月28日の回答の更新の中で、許容できないレベルのメタノールを含む全ての手指の消毒薬を廃棄することを約束した。我々は廃棄会社により2022年11月10日に貴社の製造所からこれらの製品が撤去されるのを見た。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、我々は、CGMPの要件を満たし、このウォーニングレターに対応するように貴社を支援する21 CFR 211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社
の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●医薬品生産の停止
我々は、貴社がこの製造所で医薬品の製造を停止すると約束したことを認識している。この文書への回答の中で、今後この製造所で医薬品の製造を再開するつもりかどうか明確にせよ。医薬品の製造を再開するつもりなら、適切な是正処置が行われていることを保証し、作業を再開する前に 会議のスケジュールを立てるための連絡をせよ。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、全ての違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題に迅速かつ適切に対応しない場合、通知なしで、これらに限定されないが、差し押さえや差し止め命令を含む規制または法的措置につながる可能性がある。未解決の違反は、他の連邦政府当局との契約を阻むかもしれない。
違反への対応の不履行は、FDAの輸出証明書の発行の差し控えにつながる可能性がある。全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また、我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
まとめ
今回は2件とも許容量を超えるメタノールで汚染されたエタノールを含む手指の消毒薬に関する指摘が含まれていました。
新型コロナの混乱下に、不十分な管理のもとで手指の消毒薬が製造、出荷されたことが想像できます。
ウォーニングレターを受け取ったこれらの会社に限らず、コロナ下はどこの会社様でも多かれ少なかれ管理レベルが下がったことがあったのではないでしょうか。
3月13日からマスク着用が緩和されたように、アフターコロナとなりつつある今、管理レベルの下がった部分の確認と是正が必要ではないでしょうか。
また、2件目のウォーニングレターの3つ目の指摘は、品質管理部門への指摘ですが、帰属可能で判読可能、完全で原本性があり正確で同時性のある記録を保持せよ（ALCOAの原則）という内容で、データ・インテグリティに関係した指摘であるため、是非参考にしていただければと思います。
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【発行責任者】
株式会社プロス 『ASTROM通信』担当 橋本奈央子 hashimoto@e-pros.co.jp
※本記事は株式会社プロスの許可を得て転載しております。
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