すっきりしない天気ですが、いかがお過ごしでしょうか？
今回は、アメリカ食品医薬品局（FDA)がアメリカ国内の製薬会社に出したウォーニングレター2件を取り上げ、FDAがどのような点を問題視し指摘したかを確認していきたいと思います。
是非最後までお読みいただければ幸いです。
最近のウォーニングレターの概要
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
■CMS 644335■
2022年8月29日～9月2日のアーカンソー州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2023年2月22日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、汚染や取り違えを防ぐために必要な、独立したエリアか明確に規定されたエリア、または、管理システムを持つことを怠った。(21 CFR 211.42(c))
＜指摘１詳細＞
貴社は、貴社の施設で、XXを含む多数の非医薬品を製造するために使用しているのと同じ機器を使って、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、硝酸カリウムを含む歯磨き粉や口内洗浄液等の最終製品を製造している。
この製品は、“注意：子供から遠ざけ、目に使用したり接触したりすることを避けてください”というラベルが貼付されている。
非医薬品の製品内の成分は、貴社が共用の機器で製造する上記の様々な経口使用の医薬品等を汚染する可能性がある。非医薬品を製造するために使用するのと同じ機器を使って医薬品の製造を続けることはCGMPとして受け入れられない。
貴社は回答の中で、全ての“後続のロット”は、充填工程前に、微生物の分析、pH、味、その他の属性についてテストされているし、全ての製品の全てのフレーバーのためのタンクを持つことは製造業者としては一般的ではないと述べている。貴社は、表面の洗浄度を評価するために綿棒キットとルミノメーターを購入したとも述べた。
この文書への回答の中で、貴社の施設の共用の機器で医薬品の製造を中止し、貴社の施設で医薬品と非医薬品の両方の製造を続けるつもりなら、医薬品の製造と非医薬品の製造作業のための専用の製造装置を維持するようエリアをいかに分離するかを示した計画を提出せよ。
また、非医薬品と共用の機器で過去に製造された全ての医薬品のリスクアセスメントを提出せよ。
各医薬品について、共用機器による汚染のリスクの可能性を評価し、販売中の製品についての製品品質や患者の安全性のリスクに対処するための、回収や市場からの撤退の可能性を含む計画を提出せよ。
●指摘２
貴社は、純度、濃度、品質に関する全ての文書化された適切な規格への一致について、各成分のサンプルのテストをすることを怠った。。(21 CFR 211.84(d)(2))
＜指摘２詳細＞
貴社は、貴社の供給者のテスト結果の信頼性を確認することなく、供給者から入荷した成分に関する分析証明書(COA)を信頼した。さらに、代表的なCOAは、貴社の医薬品の製造中の非医薬品グレードの硝酸カリウムの使用を示していた。貴社は製造業者として、医薬品の成分が許容可能な品質パラメータを満たしていることを保証するために、製造に使用する前にサンプリングし、テストをし、試験する責任がある。
また貴社は、貴社の医薬品の製造に使用される成分の適切なテストも不足していた。例えば、貴社は、医薬品の製造に使用する前に、全ての梱包、容器、グリセリンのロット内のジエチレングリコール(DEG)とエチレングリコール(EG)を検出するための特定の同一性テストを行っていなかった。貴社のグリセリン含有製品のいくつかは、小児の経口使用を目的としている、ジエチレングリコール(DEG)で汚染されたグリセリンの使用は、世界中の人の様々な致命的な中毒事件をもたらしてきた。
貴社は回答の中で、原材料に関しUSPモノグラフに従っていると言及し、追加で非医薬品グレードの硝酸カリウムのCOAを提出した。貴社は、納品時に”入荷した全ての原材料の同一性試験の実施・COAのレビュを実施している“と述べ、原材料の評価を記録するための新しいログブックを持っていることを示している。また貴社は、グリセリンは契約試験機関でジエチレングリコール(DEG)についてテストされていると述べている。
貴社の回答は不十分である。貴社は非医薬品グレードの成分の使用について対処していない。また貴社は医薬品の製造に使用する前に、グリセリンの全てのロットの全ての容器について適切なテストを実施したことを示す十分なエビデンスを提出することも怠っている。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 成分、容器、蓋の全ての供給者が適格と評価され、原材料には適切な使用期限またはリテスト日が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために適切かどうかも判断すべきである。 - 製造で使用するために、入荷した成分の各ロットをテストしリリースするために貴社が使用している、化学及び微生物の品質管理の規格
- 成分の各ロットの同一性、濃度、品質、純度について、適切な規格への一致をいかにテストするつもりかの記述
成分の各ロットの濃度、品質、純度のテストをする代わりに供給者のCOAの結果を受け入れるつもりであれば、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて、供給者のCOAの結果の信頼性をいかに確実に証明するつもりかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて少なくとも１つの特定の同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。 - 各成分の製造業者から得たCOAの信頼性を評価するための全ての成分のテストから得られた結果のサマリ
このCOAのバリデーションプログラムについて述べた貴社の標準操作手順書(SOP)も提出せよ。 - 貴社が製造する医薬品をテストする契約試験機関の適格性評価と監督に関する貴社のプログラムのサマリ
- 貴社の医薬品を製造するために使用されたグリセリンの全てのロットの全ての容器の保管サンプル内のジエチレングリコール(DEG)とエチレングリコール(EG)に関するテストの結果
- アメリカ市場にあり、グリセリンを含み使用期限内の医薬品の完全なリスクアセスメント
迅速な是正処置・予防処置をとり、貴社の供給者の適切な選択、サプライチェインの継続的な精査、入荷したロットの適切な管理を保守するための、貴社の今後のアクションを述べよ。
グリセリンを含む医薬品を製造する際、CGMP要件を満たすための助けとして、FDAのガイダンス文書Testing of Glycerin for Diethylene Glycolを見よ。
●指摘３
貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたわれている、または、表示されている、同一性、濃度、品質、純度を持っていることを保証するために設計された製造と工程管理に関する手順を文書化して制定することを怠った。(21 CFR 211.100(a))
＜指摘３詳細＞
〇プロセスバリデーションの不足
貴社は、貴社の全ての医薬品の製造工程がバリデートされていることを示すデータを提出することを怠った。査察中、貴社の製造工程に関するバリデーション文書を求めた際、貴社はバリデーション情報を持っていないと述べた。
貴社は回答の中で、貴社の機器の製造業者が、貴社の施設に配送する前に、貴社が使用しているのと同じ包装部品を使い、機器の機能をバリデートしていると説明している。また貴社は、各機器のログブックにこの適合性試験を文書化するつもりであるとも述べている。
貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社の作業に特有の、実際の施設、ユーティリティ、装置、職員、制御、その他の変数を使って、商用の製造工程が期待通りに動くと示すことを怠った。さらに貴社の回答は、バリデートされていない工程で製造され販売された市販の医薬品についてのリスクアセスメントに対処するなどのことをしていない。適切なプロセスバリデーションの実施を怠ることは、製品の品質属性の不具合につながる可能性がある、商用の販売の前に、工程の適格性評価の達成が必要である。その後、製品のライフサイクルを通じて安定した製造作業を維持していることを保証するために、工程の性能と製品の品質の継続的で慎重な監視が必要である。
FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般原則とアプローチについて、FDAのガイダンス文書Process Validation : General Principles and Practicesを見よ。
〇不十分な装置のメンテナンス
貴社は、貴社の医薬品の製造で使用される装置を適切に維持することを怠った。例えば、貴社の液体製造エリア内にある電動の混合装置は、サビや塗装のかけがあり、修理状態が悪いと観察された。
貴社は回答の中で、電動装置は修理調整されているが、有効成分が性質的に腐食性があると述べている。
また貴社は、使用前にモータを定期的に清掃し拭き取っているとも述べている。
貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社が製造する製品と装置の親和性を保証するための製造装置の構造材料のアセスメントを提出していない。また、他の装置がメンテナンスを必要としているかどうかを判断するための装置のメンテナンス問題の範囲の調査のエビデンスも提出していない。さらに、貴社は今後の装置のメンテナンスの不具合を防ぐための是正処置・予防処置(CAPA)も提出していない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 製品のライフサイクルを通じて管理状態を保証するために、関連する手順も添えた、貴社のバリデーションプログラムの詳細なサマリ
継続的な管理状態を保証するための、工程の性能適格性評価、ロット内及びロット間のばらつきの継続的なモニタリングに関する貴社のプログラムについて述べよ。 - 貴社の市販医薬品の工程の性能適格性評価(PPQ)の実施に関するタイムライン
- 貴社の工程の性能プロトコルと、装置及び施設の適格性評価の文書化された手順を提出せよ。
- 継続的な管理状態を保証するための、ロット内及びロット間のばらつきの慎重なモニタリングを含む貴社の各製造工程の設計、バリデーション、維持、管理、モニタリングに関する詳細なプログラムを提出せよ。貴社の装置及び施設の適格性評価に関するプログラムも提出せよ。
- 貴社の製造工程が適切な規格と製造の標準を一貫して満たすために、ばらつきの全ての原因を特定し制御するデータ駆動型で科学的に妥当なプログラムがあることを保証するための、医薬品の各製造工程の評価
評価には、これに限定されないが、使用目的に対する装置の適合性、貴社のモニタリング及び試験システムの検出可能性の十分性、投入原材料の品質、製造工程の各段階の信頼性と制御も含むべきである。 - 市販医薬品の工程の性能適格性評価(PPQ)の完了に関すタイムライン
- 施設及び装置の定期的で厳格な運用管理の監視を実施するためのCAPAの計画
この計画は、とりわけ、装置/施設の性能の問題の迅速な検知、修理の効果的な実施、適切な予防保守スケジュールの遵守、装置/施設インフラに対するタイムリーな技術的改善、継続的なマネジメントレビュのためのシステムの改善を保証すべきである。
●指摘４
貴社は、全ての成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、包装材料、ラベル、医薬品の合格・不合格を判断する責任と権限を持った適切な品質管理部門を制定することを怠った。(21 CFR 211.22(a))
＜指摘４詳細＞
貴社は最終製品試験やその他の品質機能を適切に監督することを怠った。例えば、貴社の品質部門(QU)は、規格外(OOS)の結果の調査の開始や文書化を怠った。査察中、我々査察官は、貴社の分析者が最終製品の分析試験でOOSの結果を得たのを見た。貴社は、その結果は破棄され、異なる分析者によるテストが再実施されるだろうと述べた。
貴社は回答の中で、説明のつかない矛盾はないと述べている。貴社は、“歩留まり逸脱レポート”を提出し、試験結果が適切なレンジの範囲外でも使用されると説明した。
貴社の回答は不十分である。貴社の調査は、査察中にみつかったOOSの結果に関する、考えられる範囲と考えられる根本原因に関する十分な詳細を含んでいなかった。例えば、貴社は、貴社が製造し販売した他のロットへの根本原因の影響を調査することを怠った。また貴社は全てのOOSの結果を完全に確認し、徹底的に調査していることを保証するための回顧的なレビュを提供することも怠った。さらに貴社は、再発を減らし予防するための適切なCAPAの実施も怠った。
さらに我々は貴社が、貴社の手順で義務付けている間隔で安定性試験を実施していなかったことを確認した。我々の査察で、貴社が貴社の医薬品の定期的評価を実施していないことにも気付いた。また貴社は適切な変更管理システムも不足している。
貴社の品質管理システムは不十分である。CGMPの規制要件である21 CFR part210,211を満たすために品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装する助けとして、
FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的で独立したアセスメントと改善計画を提出せよ。アセスメントにはこれに限定されないが、以下のことを含むべきである：
- 貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断
- 適切な手順の遵守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定
- QUのロットの処遇の決定前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュの実施
- 調査の監督と承認と、全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するためのQUのその他全ての職務の遂行
- 逸脱、不一致、苦情、OOSの結果、不具合を調査するための貴社の全体的なシステムの包括的で独立したアセスメント
このシステムを改修するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプランは、これに限定されないが、調査能力、調査の範囲の決定、根本原因の評価、CAPAの効果、品質部門の監督、文書化された手順の著しい改善を含むべきである。調査の全ての段階が適切に実施されていることを貴社がいかに保証するか述べよ。 - 現在アメリカ市場にあり、この文書の日付時点で使用期限内にあるアメリカ向け製品に関する、全ての無効化されたOOS(工程内のリリース/安定性試験を含む)の結果の回顧的で独立したレビュと、各OOSに関する以下のことを含む分析結果を要約したレポート
- 無効化されたOOSの結果に関する科学的な正当化の理由とエビデンスが、断定的もしくは非断定的でも、原因となる試験のエラーを示しているかどうかの判断
- 試験の根本原因が最終的に確認された調査について、論理的根拠を提出し、同じまたは類似の根本原因に対して脆弱な他の全ての試験方法が改善のために特定されていることを保証せよ。
- 回顧的レビュで、試験室にて決定的な根本原因がみつかっていない、または、根本原因が特定されていない全てのOOSについて、製造の徹底的なレビュ(例：バッチ製造記録、製造ステップの適格性、装置/設備の適合性、原材料のばらつき、工程の能力、逸脱の履歴、苦情の履歴、ロットの不具合の履歴)を含めよ。各調査について、潜在的な製造の根本的原因と、製造作業の改善のサマリを提出せよ。
- 貴社のOOSの結果の調査システムに関する包括的なレビュと改善の計画
CAPAには、これに限定されないが、以下のことへの対応を含めるべきである：- 試験の調査の品質部門の監督
- 有害な試験管理の傾向の特定
- 試験のばらつきの原因の解決
- 試験の原因が決定的に特定できない場合は、製造の潜在的な原因の徹底的な調査の開始
- 各調査の適切な範囲の決定とそのCAPA
- これら及びその他の改善を伴う、OOSの調査手順の改訂
- 貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための、安定性プログラムの包括的で独立したアセスメントとCAPAの計画
改善されたプログラムには、これに限定されないが以下のことを含むべきである：- 安定性を示す方法
- 出荷許可前に、販売される容器施栓システムの中の各医薬品の安定性の確認
- うたわれている使用期限が妥当かどうかを判断するための、各医薬品の代表的なロットがプログラムに追加されるような継続的プログラム
- 各工程（タイムポイント）で試験される特定の属性の詳細な定義
- 貴社の改善された安定性プログラムのこれら及びその他の要素を述べた全ての手順
- 貴社が製造する各医薬品の製造及び品質のデータのアセスメント
有害な結果を確認するために改善された手順と回顧的調査の傾向を含めよ。また、製造工程、装置、制御、規格の変更の必要性を判断せよ。 - 年次製品レビュ(APR)プログラムと、効果のモニタリングをどのように実施するつもりか述べよ。
- 変更管理システムの包括的で独立したアセスメント
このアセスメントは、これに限定されないが、変更が正当で、レビュされ、貴社の品質部門によって承認されていることを保証するために貴社の手順も含めるべきである。貴社の変更管理プログラムは、変更の効果を判断するための規定も含めるべきである。
●指摘５
貴社は、成分、医薬品の容器、蓋、中間材料、ラベル、医薬品が同一性、濃度、品質、純度の適切な規格に一致することを保証するために設計された科学的に理にかなって適切な規格、標準、サンプリング計画、試験手順を含む試験の管理を制定することを怠った。(21 CFR 211.160(b))
＜指摘５詳細＞
貴社の試験の管理は不十分である。例えば：
- 貴社は、貴社の水システムが医薬品の製造に適した米国薬局方(USP)モノグラフの最低規格を一貫して満たすことが出来ると証明することを怠った。具体的には、水の化学的分析を実施せず、貴社の水システムが適切な微生物の限界値(総菌数、好ましくない微生物)に従う水を一貫して製造することを裏付けるデータが不足している。
さらに貴社は、貴社の水システムXXを試験していると述べたが、2021年に水のテストをすることを怠った。この頻度は年間を通じて製品の製造に使用するために使用される水の品質についての意味のある情報を提供していない。さらに、貴社のシステムは、再循環のループのないよどみを含んでいる。
口内洗浄液の成分として使用される水の不十分な管理は、汚染された医薬品が、小児患者を含む消費者に届くリスクを高める。 - 貴社は最終製品の適切なテスト手順を制定することを怠った。貴社は、微生物の分析のために、最終製品のサンプルを契約試験機関に送る。しかし貴社は、試験機関の試験方法が貴社の医薬品の使用に適しているかを適切に評価していなかった。さらに貴社は、最終製品の社内テストの一貫として、フッ化物の含有量を計るためにXXを使用している。しかし貴社は、貴社の方法がUSP公定書の方法と同等またはそれ以上であると示す十分なエビデンスを持っていない。
非滅菌の水性医薬品のセパシア菌群や、その他の好ましくない汚染の重要性についての更なる情報に関しては、2021年7月7日付FDAのアドバイザリー通知を参照せよ。
貴社は回答の中で、貴社の水システムの“品質ライト”はシステムが十分であると保証していて、システムの機能の効果的な検証の形式であると述べている。また貴社は、微生物試験のために貴社の水をサードパーティに送り、貴社でもXX試験を実施しているとも述べている。さらに貴社は、XXを組み込み、XXの試験を検討していると述べている。
貴社の回答は不十分である。貴社は、貴社の水システムが医薬品の製造に適した米国薬局方(USP)モノグラフの最低規格を満たすというエビデンスに欠けており、貴社の水システムの設計の欠陥に適切に対応することを怠っている。さらに、貴社は、貴社の提出した是正処置が貴社の水システムの品質に対処するというエビデンスを提出していない。さらに、最終製品試験に関する貴社の回答は、貴社の契約試験機関の微生物試験の方法の評価を提出していない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 貴社の水システムの設計、管理、メンテナンスに関する包括的で独立したアセスメント
- 適切な水システムを設置し運用するための徹底的な改修計画
改修された水システムの設計が、XX水のUSPモノグラフの規格と微生物の限界値を遵守した水を一貫して製造できることを保証するために、安定した継続的な管理、メンテナンス、モニタリングのプログラムを含めよ。 - 後者に関しては、貴社の水の微生物の総菌数の限界が貴社で製造する製品の使用目的の観点で適切であることを保証せよ。
- 水システムが現在使用期限内にある全ての医薬品のロットの品質に与える可能性のある影響に対処した詳細なリスクアセスメント
リスクアセスメントに応じて貴社がとる予定の、顧客への通知や製品の回収等のアクションを明記せよ。 - 貴社が製造する医薬品のロットに使用するための許容性を保証するために、水の定期的な微生物試験を明記した貴社の水システムのモニタリングの手順
- 貴社の水システムXXに使用されている総菌数及び好ましくない微生物に関する、現在のアクション/アラート限界
貴社の水XXの総菌数の限界は、貴社で製造される製品の用途の観点で適切に厳しいことを保証せよ。 - 改修されたシステムが一貫してUSPモノグラフの規格と適切な微生物の限界を満たす水XXを作ることを保証する、継続的な管理、メンテナンス、モニタリングに関する貴社のプログラムを管理する手順
- 貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
レビュに基づき、貴社の試験システムを改善しその効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。 - ロットの処遇を判断する前に医薬品の各ロットを分析するために使用される試験方法を含む、化学及び微生物の規格のリスト
- アメリカに出荷され、この文書の日付時点で使用期限内にある医薬品の全てのロットを判断するために保管サンプルの化学及び微生物の全ての試験を実施するためのアクションプランとタイムライン
- 各ロットの保管サンプルの試験から得られた全ての結果のサマリ
それらの試験が、医薬品が標準を満たさない品質であると明らかにした場合、顧客への通知や製品の回収といった迅速な是正処置をとれ。
この文書で挙げた違反に対応するために行ったアセスメントのいずれかが、貴社の製造した医薬品の標準以下の品質を示した場合、顧客への通知や製品の回収といったアセスメントに応じて貴社がとるアクションを明記せよ。
●委託製造業者の使用
医薬品は、CGMPを遵守して製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が製造設備、試験機関、包装業者、ラベル貼付業者などの独立した委託業者を使用していることを認識している。
FDAは委託業者を製造業者の延長とみなす。
貴社には、委託製造所との契約に関わらず、貴社の医薬品の品質に責任がある。貴社には、医薬品が安全性、同一性、濃度、品質、純度に関し、FD&C Act 501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証することが求められている。
FDAのガイダンス文書Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreements
を見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、貴社がCGMPの要件を満たすための助けをする21 CFR211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社がテストした医薬品の安定性、有効性、品質を裏付けるデータの正確性と完全性を適切に保証していない。CGMPに従ったデータ・インテグリティの手順を制定し遵守するための助けとして、
FDAのガイダンス文書Data Integrity and Compliance with Drug CGMPを見よ。
Ａ．アメリカに販売された医薬品のデータレビュの結果を含む、記録及び報告データの不正確さの
範囲の包括的な調査
貴社のデータ・インテグリティの欠如の範囲と根本原因の詳細な記述を含めよ。
Ｂ．発見された不具合が貴社の医薬品の品質に与える潜在的な影響の現在のリスクアセスメント
貴社のアセスメントは、データ・インテグリティの欠如の影響を受けた医薬品のリリースによる
患者へのリスクの分析と、継続的なオペレーションによってもたらされるリスクの分析を含める
べきである。
Ｃ．全体的な是正処置・予防処置の計画の詳細を含む貴社の経営戦略
詳細な是正処置計画は、微生物データ、分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを
含む貴社で生成された全てのデータの信頼性と完全性をいかに保証するつもりかを記述すべきで
ある。
●結論
貴社には、全ての違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。全ての違反を速やかに是正せよ。この問題に迅速かつ適切に対応しない場合、通知なしで、差し押さえや差し止め命令を含む規制または法的措置につながる可能性がある。未解決の違反は、他の連邦政府当局との契約を阻むかもしれない。
違反への対応の不履行は、FDAの輸出証明書の発行の差し控えにつながる可能性がある。全ての違反が完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また、我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
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■CMS 645821■
2022年9月14日～9月22日のカリフォルニア州の製造所の査察でみつかった医薬品製造の重大なCGMP違反について発した2023年3月13日付ウォーニングレターには、下記の指摘事項があげられています。
●指摘１
貴社は、リリース前に、各有効成分の同一性、濃度を含む、医薬品の最終規格への十分な一致について、各ロットに関する適切な試験の判断をすることを怠った。(21 CFR 211.165(a))
＜指摘１詳細＞
貴社は、手指の消毒薬XXの適切なリリース試験を実施することを怠った。貴社はリリース前に、XXとXXのテストのみ実施した。有効成分(例：エタノール)の濃度や同一性の試験、不純物及び微生物試験を含む全てのリリース試験は、医薬品のリリースと出荷の前に実施されなければならない。適切な試験を実施しなければ、貴社には、リリース前に貴社の医薬品が適切な規格に従っていることを保守するための適切な科学的エビデンスがない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- ロットの処遇の判断をする前に貴社の医薬品の各ロットを分析するために使用されている化学及び微生物の試験方法のリストと、関連する文書化された手順
- 貴社の試験の業務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力の包括的で独立したアセスメント
レビュに基づき、貴社の試験システムを改善しその効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。
●指摘２
貴社は、同一性と、純度、濃度、品質に関して文書化された全ての規格への一致について、各成分のサンプルを試験することを怠った。また貴社は、適切な間隔で、貴社の成分の供給者の分析試験の信頼性をバリデートして確認することを怠った。(21 CFR 211.84(d)(1)、21 CFR 211.84(d)(2))
＜指摘２詳細＞
貴社は、同一性、純度、濃度、その他の適切な品質特性を版さんするために、市販医薬品を製造するのに使用する、入荷した有効成分(API)(例：エタノール)及びその他の成分(例：脱イオン(DI)水)を試験することを怠った。さらに貴社は、貴社の水システムが医薬品の製造に適した水を一貫して製造できることと、少なくとも、精製水に関するUSPモノグラフと適切な微生物の制限を満たすことを示していなかった。
〇不十分な原薬のテスト
貴社は、適格性評価がされていないエタノールの供給者のCOAを信頼した。この成分は、貴社の手指の消毒薬XXの製造に有効成分として使用されている。CGMPは、医薬品の製造に使用される成分の各ロットの同一性試験を必要とし、貴社は、適切な間隔で供給者の試験結果を適切にバリデートすることによってのみ、その他の成分の属性に関するCOAを信頼することが出来る。また貴社は、有効成分として使用される入荷したエタノールのメタノールに関する試験を実施することを怠った。
メタノールで汚染されたエタノールの使用は、世界中の人々に様々な致命的な中毒事件をもたらしてきた。
エタノールを含む医薬品を製造する際にCGMP要件を満たす助けとして、
FDAのガイダンス文書Policy for Testing of Alcohol(Ethanol) and Isopropyl Alcohol for Methanol, Including During the Public Health Emergency(COVID-19)
を見よ。
〇不適切な成分水
貴社は、貴社のDI水が水性ベースの剤形の医薬品製造に適していることと、少なくとも、精製水に関するUSPモノグラフと適切な微生物の限界値を満たすことを示していなかった。貴社には貴社のDI水のシステムの試験が欠けていた。例えば、貴社は、全有機炭素または微生物の有機体に関する適切な試験を怠り、導電率の結果が正確に記録されていることを保証するのを怠った。
適切に設計されたシステムの定期的な水のモニタリングをせずに、貴社の水が貴社の医薬品を製造するのに適した最低限の微生物及び化学的基準を満たしていると保証することはできない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 成分、容器、蓋の全ての供給者が適格と評価され、原材料には適切な使用期限またはリテスト日が付与されているかどうかを判断するための、貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
レビュは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために適切かどうかも判断すべきである。 - 製造で使用するために、入荷した成分の各ロットをテストしリリースするために貴社が使用している、化学及び微生物の品質管理の規格
- 成分の各ロットの同一性、濃度、品質、純度について、適切な規格への一致をいかにテストするつもりかの記述
成分の各ロットの濃度、品質、純度のテストをする代わりに供給者のCOAの結果を受け入れるつもりであれば、初期のバリデーションと定期的な再バリデーションを通じて、供給者のCOAの結果の信頼性をいかに確実に証明するつもりかを明記せよ。さらに、入荷した成分の各ロットについて少なくとも１つの特定の同一性試験を常に実施するという約束を含めよ。 - 適切な水システムを設置し運用するための徹底的な改修計画
改修されたシステムが、精製水に関するUSPモノグラフと適切な微生物の限界値を満たす水を一貫して製造することを保証するための、安定した継続的な管理、メンテナンス、モニタリングのプログラムも提供せよ。 - 後者に関しては、水の総菌数の制限値が、貴社で製造される医薬品の使用目的の観点で適切であることを保証せよ。
- 発見された水システムの不具合の、現在アメリカで販売されている、または、使用期限内にある医薬品の全てのロットの品質に与える潜在的な影響に対処した詳細なリスクアセスメント
リスクアセスメントに応じて、顧客への通知や製品の回収等、貴社がとる予定のアクションを明記せよ。
●指摘３
貴社は、貴社の医薬品の安定性を評価するために設計された適切な文書化された試験プログラムを制定しそれに従うこと、適切は保管条件と使用期限を決めるために安定試験結果を使用することを怠った。
(21 CFR 211.166(a))
＜指摘３詳細＞
貴社は、現在販売されている手指の消毒薬XXの使用期限を裏付ける安定性データに欠けていた。適切な安定性プログラムがなく、貴社の製品が有効期間を通じて制定された規格と予め定めた品質基準を満たすことを確認することはできない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 貴社の安定性プログラムの妥当性を保証するための、包括的で独立したアセスメントと、是正処置・予防処置(CAPA)の計画
貴社の改善されるプログラムは、これに限定されないが以下のことを含むべきである：- 安定性を示す方法
- 出荷許可前の、販売される容器施栓システムの中の各医薬品の安定性の検証
- うたわれている品質保証期限が妥当かどうかを判断するために、各製品の代表的なロットが毎年プログラムに追加されていくような継続的なプログラム
- 貴社の水システムの設計、管理、メンテナンスの包括的で独立したアセスメント
- 各ステーション(タイムポイント)で試験される特定の属性の詳細な定義
- 貴社の改善された安定性プログラムのこれら及びのその他の要素を述べた全ての手順
●指摘４
貴社は、貴社が製造する医薬品が、それが持つとうたわれている、または、表示されている、同一性、濃度、品質、純度を持っていることを保証するために設計された製造と工程管理に関する手順を文書化して制定することを怠った。(21 CFR 211.100(a))
＜指摘４詳細＞
貴社は、現在販売されている手指の消毒薬XXの製造工程をバリデートすることを怠った。
プロセスバリデーションは、製品のライフサイクルを通じて、工程の設計と管理状態の安定性を評価する。
製造工程の各重大な段階は適切に設計され、原材料、中間材料、最終製品の品質を保証しなければならない。工程の適格性評価は、初期の管理状態が確立されているかどうかを判断する。商用の販売の前に、工程の適格性評価の達成が必要である。その後、製品のライフサイクルを通じて安定した製造作業を維持していることを保証するために、工程の性能と製品の品質の継続的で慎重な監視が必要である。
FDAがプロセスバリデーションの適切な要素と考える一般原則とアプローチについて、
FDAのガイダンス文書Process Validation : General Principles and Practicesを見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
- 製品のライフサイクルを通じて管理状態を保証するために、関連する手順も添えた、貴社のバリデーションプログラムの詳細なサマリ
継続的な管理状態を保証するための、工程の性能適格性評価、ロット内及びロット間のばらつきの継続的なモニタリングに関する貴社のプログラムについて述べよ。 - 貴社の市販医薬品の工程の性能適格性評価(PPQ)の実施に関するタイムライン
- 貴社の工程の性能プロトコルと、装置及び施設の適格性評価の文書化された手順を提出せよ。
- 継続的な管理状態を保証するための、ロット内及びロット間のばらつきの慎重なモニタリングを含む貴社の各製造工程の設計、バリデーション、維持、管理、モニタリングに関する詳細なプログラムを提出せよ。貴社の装置及び施設の適格性評価に関するプログラムも提出せよ。
- 貴社の製造工程が適切な規格と製造の標準を一貫して満たすために、ばらつきの全ての原因を特定し制御するデータ駆動型で科学的に妥当なプログラムがあることを保証するための、医薬品の各製造工程の評価
評価には、これに限定されないが、使用目的に対する装置の適合性、貴社のモニタリング及び試験システムの検出可能性の十分性、投入原材料の品質、製造工程の各段階の信頼性と制御も含むべきである。 - 市販医薬品の工程の性能適格性評価(PPQ)の完了に関すタイムライン
●品質システム
貴社の品質管理システムは不十分である。CGMPの規制要件である21 CFR part210,211を満たすために品質システムとリスクマネジメントアプローチを実装する助けとして、
FDAのガイダンス文書Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations
を見よ。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で発見した違反の性質に基づき、貴社がCGMPの要件を満たすための助けをする21 CFR211.34に記載されている適格性のあるコンサルタントを雇うことを強く勧める。貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを順守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的なCGMP順守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●委託製造業者の使用
医薬品は、CGMPを遵守して製造されなければならない。FDAは、多数の医薬品製造業者が製造設備、試験機関、包装業者、ラベル貼付業者などの独立した委託業者を使用していることを認識している。
FDAは委託業者を製造業者の延長とみなす。
貴社には、委託製造所との契約に関わらず、貴社の医薬品の品質に責任がある。貴社には、医薬品が安全性、同一性、濃度、品質、純度に関し、FD&C Act 501(a)(2)(B)に従って製造されていることを保証することが求められている。
FDAのガイダンス文書Contract Manufacturing Arrangements for Drugs : Quality Agreements
を見よ。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の製造所に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、全ての違反を調査し、原因を判断し、再発やその他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題に迅速かつ適切に対応しない場合、通知なしで、これらに限定されないが、差し押さえや差し止め命令を含む規制または法的措置につながる可能性がある。
未解決の違反は、他の連邦政府当局との契約を阻むかもしれない。
違反への対応の不履行は、FDAの輸出証明書の発行の差し控えにつながる可能性がある。全ての違反に完全に対応され、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の製造業者としての新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また、我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
まとめ
いかがでしたでしょうか。
2件とも、供給者のCOAの不十分な確認に関する指摘が含まれていました。
供給者の分析結果について、初期のバリデーションだけでなく、定期的な再バリデーションも求めていました。
また、2件とも、外部の委託製造業者の管理に関する指摘が含まれていました。
FDAは外部の委託業者も製造業者の延長とみなし、委託先との契約の有無に関わらず、委託元の会社に品質の責任があると明記しています。
アメリカへの輸出がある会社様は特にこのあたりの管理がおろそかになっていないか、今一度確認をしてみてはいかがでしょうか。
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【発行責任者】
株式会社プロス 『ASTROM通信』担当 橋本奈央子 hashimoto@e-pros.co.jp
※本記事は株式会社プロスの許可を得て転載しております。
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